|
インスリン抵抗性時には、血糖を正常に保つためにβ細胞量を増加させインスリン分泌を亢進させる代償機構が働くことが知られている。しかし代償機構が破綻すると糖尿病が発症するが、この分子メカニズムは未だ不明な点が多く残されている。申請者は代償性に肥大した膵島が慢性的な低酸素に曝されていること、さらにそのような低酸素ストレス下では転写抑制因子BHLHE40とプロリン水酸化酵素PHD3が高発現していることを新たに見出した。本研究では、①慢性低酸素によるβ細胞障害性を検討する。②BHLHE40とPHD3の発現誘導機構および機能を解明する。③代償機構におけるBHLHE40とPHD3の役割を明らかにする。④BHLHE40およびPHD3を標的とした糖尿病治療の可能性についても検討する。本課題遂行により、β細胞代償機構の病態生理学的理解が進み、β細胞の機能回復を目指した糖尿病治療に繋がることが期待される。
R3の成果として課題①では、1週間の長期にわたる慢性的な低酸素培養を可能にする培養システムの構築に成功した。課題②では、Bhlhe40やPhd3の過剰発現細胞およびノックダウン細胞を低酸素に暴露した後、BHLHE40とPHD3のβ細胞に対する作用を検討したところ、BHLHE40はインスリン分泌に、PHD3はβ細胞の増殖に関与していることが分かった。BHLHE40に関しては、インスリン分泌抑制効果の作用点がおおよそ明らかになった。課題③、④では、肥満糖尿病モデルマウスにおいてBhlhe40あるいはPhd3を膵β細胞特異的にノックアウトしたところBhlhe40ノックアウトマウスの耐糖能の改善のみならずβ細胞機能に係る種々の遺伝子発現の改善を認めることが明らかになった。BHLHE40に関する論文については投稿直前まで研究が進んだ。
|
