| 研究課題/領域番号 |
19K09019
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| 研究機関 | 富山県薬事総合研究開発センター |
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研究代表者 |
渡邉 康春 富山県薬事総合研究開発センター, その他部局等, 主任研究員 (80646307)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 視床下部炎症 / 肥満 / 自然免疫センサー |
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| 研究実績の概要 |
高脂肪食によって誘導される視床下部の炎症反応が、摂食抑制ホルモンであるレプチンのシグナルを障害し、過食になることが肥満の原因の1つであることがわかってきた。我々は、Toll様受容体4(TLR4)とTLR3のシグナル伝達に関わるアダプター分子TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-beta (TRIF)が、視床下部炎症に関与し、摂食調節異常を誘導して、過食性肥満の発症に深く関与することを見出した。しかし、TLR3やTLR4は、TRIFシグナルによる視床下部炎症に非依存的であったことから、TLR以外の自然免疫センサーがTRIFシグナルの誘導に関与することがわかった。一方、近年、ウイルス由来の核酸センサーであるSTING(stimulator of interferon genes)が、TRIFを介してウイルス感染防御に関与していることが報告されている。そこで本年度は、STINGがTRIF依存的に視床下部炎症や摂食障害に関与するのか検討をおこなった。
STING遺伝子が、マウスの視床下部でも発現していることを確認した。さらに、STING合成リガンドDMXAAの脳室内投与により、視床下部の炎症性サイトカイン(TNF-alpha, IL-6, IL-1beta)の遺伝子発現が増加し、それはTRIF欠損マウスで顕著に軽減した。また、レプチンの脳室内投与によるシグナル分子STAT3のリン酸化が、DMXAAの脳室内投与により軽減した。以上から、DMXAAの脳室内投与では、STINGはTRIFシグナルを介して視床下部炎症を誘導し、レプチンシグナルを障害することが示唆された。
現在、STING欠損マウスを用いて、TRIFシグナルにSTINGが関与するのか高脂肪食摂餌モデルマウスを用いて検討をおこなっている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
TRIFシグナルを誘導し視床下部炎症に関与する上流の分子として、STINGの関与を示唆する結果を得ることができ、進展の可能性を示すことができた。また、TRIF発現細胞の同定には至らなかったが、同定する実験法を確立させることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
①TRIF経路を活性化し視床下部炎症を誘導する自然免疫受容体の探索
STING欠損マウスに高脂肪食を摂餌させ、TRIF欠損マウスと同様に、野生型マウスより体重増加の軽減や摂餌量の減少、さらに、視床下部炎症も軽減するのか調べる。
②視床下部におけるTRIF発現細胞の同定
in situハイブリダイゼーション法により、R2年度にアストロサイトの一部にTRIFが発現し、神経細胞にはTRIFは発現していないことがわかった。R3年度は、同様の方法により、ミクログリアやオリゴデンドロサイトのTRIF発現を調べる。また、定量的な解析を目指して、視床下部の細胞をSortingし、TRIFの遺伝子発現を比較解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
動物施設の改修工事のため、計画していた視床下部におけるTRIF発現細胞の同定が遅延し、次年度使用額が生じた。2021年度も継続して実施する予定である。
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