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2021 年度 実績報告書

EDA関連分子の機能解析によるそのシステムの全容解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K09037
研究機関国立研究開発法人国立国際医療研究センター

研究代表者

粟澤 元晴  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 糖尿病研究センター 分子糖尿病医学研究部 統合生理学研究室長 (90466764)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード皮膚 / 代謝 / 血糖 / 糖尿病
研究実績の概要

本プロジェクトにおいては無汗性外胚葉形成不全症の原因遺伝子であるEDAについて、昨年度までEDA-A1アイソフォームの受容体刺激抗体、またウイルスによる過剰発現系を構築、また下流のシグナル分子と考えられるJNK1, JNK2の骨格筋特異的同時欠損マウスを作成し解析を行ったが、血糖、組織重量、遺伝子発現、体温などに有意な変化は観察察されなかった。
そこで我々はEDAが皮膚に関連した分子であることから、一般に糖代謝生理における皮膚の役割を広く検証すべく、複数の実験を行った。まずマウス皮膚に血管拡張薬であるイロプロストを塗布し、マウスの熱放散を促進するモデルを確立、この処置がマウスの随時血糖を低下させ、肝臓におけるG6pc、Pck1, Ppargc1aなどの遺伝子発現変化をもたらすことを見出した。更に、皮膚の代謝における位置付けをより広く検討する目的で、痩せ型マウスおよび肥満マウスの皮膚のシングルセルRNA-seq解析を行った。皮膚のシングルセルRNA-seq解析では、ケラチノサイト、線維芽細胞において複数の特徴的な遺伝子発現パターンを呈するクラスターを同定した他、免疫細胞、pericyte、骨格筋細胞などが良好に分離された。痩せ型マウス、肥満モデルマウスの遺伝子発現の比較においては、ケラチノサイトでの特定のケモカインの発現上昇と、線維芽細胞の複数のクラスターで炎症系サイトカインの上昇が認められた。またこれらの遺伝子発現の変化は皮膚内部のT細胞の増加を伴っており、線維芽細胞における炎症の増加がケラチノサイトでのケモカイン上昇を引き起こし、T細胞の遊走を促している可能性が示唆された。肥満においては各種皮膚における炎症性疾患の増悪が見られることが知られているが、これらの結果は、肥満における皮膚免疫の変化を統合的に理解しうる基礎を提供するものと考えられ、今後解析を続けたいと考えている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] An antisense transcript transcribed from Irs2 locus contributes to the pathogenesis of hepatic steatosis in insulin resistance2022

    • 著者名/発表者名
      Matsushita Maya、Awazawa Motoharu、Kobayashi Naoki、Ikushima Yoshiko Matsumoto、Soeda Kotaro、Tamura-Nakano Miwa、Muratani Masafumi、Kobayashi Kenta、Bl?her Matthias、Br?ning Jens C.、Ueki Kohjiro
    • 雑誌名

      Cell Chemical Biology

      巻: 29 ページ: 680~689.e6

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2021.12.008

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Exploring regulatory network of metabolism through liver research2021

    • 著者名/発表者名
      Awazawa Motoharu
    • 雑誌名

      Diabetology International

      巻: 12 ページ: 343~348

    • DOI

      10.1007/s13340-021-00536-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MEK/ERK Signaling in β-Cells Bifunctionally Regulates β-Cell Mass and Glucose-Stimulated Insulin Secretion Response to Maintain Glucose Homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      Ikushima Yoshiko Matsumoto、Awazawa Motoharu、Kobayashi Naoki、Osonoi Sho、Takemiya Seiichi、Kobayashi Hiroshi、Suwanai Hirotsugu、Morimoto Yuichi、Soeda Kotaro、Adachi Jun、Muratani Masafumi、Charron Jean、Mizukami Hiroki、Takahashi Noriko、Ueki Kohjiro
    • 雑誌名

      Diabetes

      巻: 70 ページ: 1519~1535

    • DOI

      10.2337/db20-1295

    • 査読あり
  • [学会発表] インスリン抵抗性と脂肪肝を形成をつなぐ新たな分子機構2022

    • 著者名/発表者名
      粟澤元晴
    • 学会等名
      第8回肝臓と糖尿病・代謝研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝臓を中心とした臓器間クロストークによる代謝制御機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      粟澤元晴
    • 学会等名
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] インスリン抵抗性と脂肪肝形成の新規メカニズム2021

    • 著者名/発表者名
      粟澤元晴
    • 学会等名
      第36回日本糖尿病合併症学会年次学術集会
    • 招待講演

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公開日: 2022-12-28  

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