| 研究実績の概要 |
We newly established a trastuzumab/T-DM1-dual-resistant cell line and analyzed the resistance mechanisms in this cell line. At first, the T-DM1 effectively inhibited the YES1-amplified trastuzumab-resistant cell line, but resistance to T-DM1 gradually developed. YES1 amplification was further enhanced after acquired resistance to T-DM1 became apparent, and the knockdown of the YES1 or the administration of the Src inhibitor dasatinib restored sensitivity to T-DM1. Our results indicate that YES1 is also strongly associated with T-DM1 resistance after the development of acquired resistance to trastuzumab, and the continuous inhibition of YES1 is important for overcoming resistance to T-DM1.
HER2陽性乳癌細胞株に対し、我々が確立した薬剤曝露法であるStep-wise法、High-dose法によりHER2標的薬 (T-DM1) を曝露し耐性細胞株を作成した(SKBR-2, BT474 他）。
次に、これらの細胞株における耐性機序を検討し、BT474に関してはYes1の関与を発見した。TDM1耐性BT４７４細胞株に対して、Yes1のシグナルの強制発現・抑制による薬剤感受性の獲得・復活を、遺伝子導入技術やノックダウン、および阻害剤を用いてin vitroで検討 を行い、DasatinibによりYes1をブロックすることで耐性化が解除されることを明らかにした。
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