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2019 年度 実施状況報告書

プロトンポンプを標的とした乳癌の新規分子標的治療薬の開発とタキサン耐性の克服

研究課題

研究課題/領域番号 19K09080
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

遠藤 友美  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (20566228)

研究分担者 遠山 竜也  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30315882)
近藤 直人  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (90529166)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード乳癌 / 薬剤耐性 / プロトンポンプ
研究実績の概要

私たちは、これまでの次世代シーケンサーを用いた一連の研究で、乳がんのキードラッグであるタキサン系薬剤抵抗性に関与すると考えられる、ATP6V1A遺伝子を見出した。AT66V1AはV-ATPaseというプロトンポンプのサブユニットの一つを構成する遺伝子である。本研究では、このATP6V1Aを治療標的とし、乳がんの浸潤・転移抑制を目指した新規治療薬の開発を目的としている。
2000年から2007年に名古屋市立大学病院にて手術を施行した443例の凍結乳癌組織からTotal RNAを抽出し、ATP6V1A発現と予後について検討した。Kaplan-Meire解析では、ATP6V1A高発現の乳がん症例は、Disease-free survival (DFS) (P = 0.004)が良好であったが、Overall survival (P = 0.54)では有意な差は認めなかった。また、Cox比例ハザードモデルを使用した多変量解析において、ATP6V1A発現は、リンパ節転移の個数、エストロゲン受容体の発現状況とともに、DFSにおける有意な予後因子であった(HR 2.336, 95%CI 1.40-3.76, P = 0.017)。
乳癌細胞株を用いた検討では、複数の乳がん細胞株にてATP6V1A発現を検討した。検討した乳がん細胞株の中では、T47Dが最もATP6V1A発現が高値であった。
乳がん細胞株T47Dを用いて、ATP6V1Aノックダウンの影響を検討した。T47DにATP6V1AのsiRNA試薬を導入し、容量依存性にATP6V1A発現が低下することを確認した。現在MTT assay、WST-1 assayを行い、ATP6V1Aノックダウンにおける乳がん細胞株の増殖抑制効果について検討中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞株を用いた実験において、ATP6V1Aノックダウンが確認された。現在ATP6V1Aノックダウンが細胞増殖に与える影響を確認中であるため。

今後の研究の推進方策

ATP6V1Aのノックダウンによって現在細胞増殖能に与える影響を検討中だが、今後は浸潤能、遊走能に与える影響を検討予定である。また、異なる細胞株でも同様の検討を行う。また、タキサンを加えた場合も検討し、タキサン系薬剤の治療効果も検討予定である。

次年度使用額が生じた理由

実験試薬、細胞株購入を実験経過に合わせておこなった結果次年度使用額が生じた。今後も乳がん増殖能、遊走能を検討するAssay試薬や異なる乳がん細胞株、乳がん治療薬も必要となるため、実験経過に合わせて購入予定である。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2019

すべて 学会発表 (1件)

  • [学会発表] ゲノム解析を用いた乳癌におけるタキサン抵抗性機序の解明2019

    • 著者名/発表者名
      遠藤(鰐渕)友美 、高橋 智 、近藤直人 、波戸ゆかり 、久田知可 、西本真弓、西川さや香 、遠山竜也
    • 学会等名
      第27回日本乳癌学会学術総会

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公開日: 2021-01-27  

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