| 研究課題/領域番号 |
19K09095
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
山田 眞一郎 徳島大学, 病院, 特任助教 (30579884)
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| 研究分担者 |
齋藤 裕 徳島大学, 病院, 特任助教 (50548675)
森根 裕二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60398021)
居村 暁 徳島大学, 病院, 特任教授 (90380021) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | NASH / 肝発癌 / 肝切除 / 腫瘍微小環境 / Western diet / 大建中湯(TU-100) |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、NASH肝切除モデルにおける肝発癌促進の機序解明を目指し、NASHにおける病態増悪の予防に繋げることである。肝切除モデルを作成する前に、自然発症NASHマウスモデル(TSODマウス)による発癌機序と予防効果について検討した。すなわち、まず腸内細菌叢が変化し、tight junctionが脆弱化することによりbacterial translocationが起こる。そして門脈血流を介して肝星細胞が活性化され、IL-6やIL-1βといった炎症性サイトカインが分泌されることによりNASH進展、線維化、発癌が起こるという機序である。そして実臨床で広く利用されている漢方薬・大建中湯(TU-100)が星細胞の活性化、サイトカインの抑制を介して肝発癌の抑制につながることを解明した。またin vitroの研究で、線維芽細胞やマクロファージがIL-6やNrf2、VEGFを介して肝癌の増悪に関与することをつきとめた。現在はC57BL/6J雄性マウスにWestern diet投与に加えCCl4を腹腔内投与することにより、NASH発癌モデル(Tsuchida et al. J Hepatol. 2018)を作成中である。24週経過した時点で犠死させたところ、線維化を伴う脂肪肝は形成されていたが、肝発癌は認めなかった。多量の後腹膜脂肪にCCl4が注入された痕があり、腹腔内投与の手技について再考中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
Western dietによる肝発癌モデル作成に関して、文献(Tsuchida T, et al. J Hepatol. 2018)に即して実験を行ったが、NASHは形成されたものの肝発癌を認めなかった。CCl4が多量の腹腔内脂肪により腹腔内へ適切に投与されていない可能性が考えられたため、再度モデルを作成中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウスの開腹所見で、CCl4が増加した腹腔内脂肪に注入されていた可能性があり、腹腔内投与が適切に施行できていなかったため、発癌に至らなかったと考えられた。そのため、穿刺の角度等を調整し、腹腔内投与の精度を上げ、モデルを再度作成している。PCRや免疫染色の試料等は既に揃っており、発癌モデルが作成できればすぐに測定が可能である。
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