消化管癌に対するANXA1を用いた抗がん剤耐性出現モニタリング

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09099
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 小野澤 寿志 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50622338)
• 研究分担者: 齋藤 元伸 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (90611749)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 消化管癌 / ANXA1 / 薬剤耐性

研究実績の概要

アネキシン遺伝子群の1つであるANXA1はARID1A遺伝子の下流に位置し、乳癌においてはARID1A変異に伴ってその発現が上昇することで分子標的薬の治療抵抗性に関与することが知られている。我々は以前、胃癌と大腸癌の免疫染色での検討で、ANXA1高発現例は脈管浸潤・リンパ節浸潤陽性とリンパ節転移陽性と優位に相関することを報告し、また、胃癌においてANXA1の高発現例は予後不良性と優位に相関することを報告した。さらに、ANXA1高発現は抗癌剤（5-FU）の耐性に関与することを見出し、ANXA1が消化器癌の発生や進展に関与することに加えて治療効果にも影響を与えることを明らかにしてきた。一方で、癌抑制遺伝子であるARID1A遺伝子は食道癌、胃癌、大腸癌といった消化器癌においてその変異を認めるが、特に胃癌においては約20-30％に失活型変異を認めることが報告されている。我々は、胃癌切除検体420例においてARID1A発現を免疫染色法にて評価し、その発現低下例は症例の予後不良性と優位に相関することを明らかとした。しかしながら、乳癌でみられたARID1AとANXA1の関係性は、胃癌における免疫染色の結果を解析したところ明らかではなかったため、細胞実験系にてその関連を確認することとし、ARID1AをノックダウンしてANXA群遺伝子の発現を検討した。結果として、胃癌細胞株においてARID1Aを発現低下させたところ、ANXA1は発現誘導されなかった。これは胃癌切除検体での免疫染色結果と一致していた。一方、ANXA遺伝子群のなかではANXA6が最も発現誘導されており、次いでANXA11とANXA4が誘導されていた。ANXA6は抗癌剤耐性に関与することが以前報告されており、ARID1A変異に伴って発現誘導されたANXA6が治療効果に影響を及ぼしている可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L1 overexpression in EBV-positive gastric cancer is caused by unique genomic or epigenomic mechanisms (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano Hiroshi、Saito Motonobu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Nakayama Yuko、Kase Koji、Yamada Leo、Kanke Yasuyuki、Hanayama Hiroyuki、Onozawa Hisashi、Okayama Hirokazu、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Ohki Shinji、Goto Akiteru、Kono Koji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81667-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of PAICS due to loss of chromosome 4q is associated with poor survival in stage III colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yusuke、Kumamoto Kensuke、Okayama Hirokazu、Matsumoto Takuro、Nakano Hiroshi、Saito Katsuharu、Matsumoto Yoshiko、Endo Eisei、Kanke Yasuyuki、Watanabe Yohei、Onozawa Hisashi、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Takenoshita Seiichi、Kono Koji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0247169
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term Outcomes of Lower Rectal Cancer Patients Treated with Total Mesorectal Excision and Lateral Pelvic Lymph Node Dissection after Preoperative Radiotherapy or Chemoradiotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Wataru、Ohki Shinji、Onozawa Hisashi、Okayama Hirokazu、Endo Hisahito、Fujita Shotaro、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Takenoshita Seiichi、Kono Koji
  • 雑誌名: Journal of the Anus, Rectum and Colon 巻: 5 ページ: 129～136
  • DOI: 10.23922/jarc.2020-054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Validation of Gene Expression-Based Predictive Biomarkers for Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Momma Tomoyuki、Okayama Hirokazu、Kanke Yasuyuki、Fukai Satoshi、Onozawa Hisashi、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Ohki Shinji、Kono Koji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 4642～4642
  • DOI: 10.3390/cancers13184642
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Expression of Immune Checkpoint Receptors and Ligands in the Colorectal Cancer Tumor Microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: NEUPANE PRAJWAL、MIMURA KOSAKU、NAKAJIMA SHOTARO、OKAYAMA HIROKAZU、ITO MISATO、THAR MIN AUNG KYI、SAITO KATSUHARU、ONOZAWA HISASHI、FUJITA SHOTARO、SAKAMOTO WATARU、SAITO MOTONOBU、SAZE ZENICHIRO、MOMMA TOMOYUKI、KONO KOJI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 4895～4905
  • DOI: 10.21873/anticanres.15303
  • 査読あり
• [雑誌論文] SH2D4A downregulation due to loss of chromosome 8p is associated with poor prognosis and low T cell infiltration in colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takuro、Okayama Hirokazu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Ito Misato、Kaneta Akinao、Kanke Yasuyuki、Onozawa Hisashi、Hayase Suguru、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Seze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 126 ページ: 917～926
  • DOI: 10.1038/s41416-021-01660-y
  • 査読あり