| 研究課題/領域番号 |
19K09113
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
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| 研究分担者 |
高野 重紹 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (20436380)
久保木 知 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50571410)
中台 英里 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60831500)
三島 敬 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70802560)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 肝内胆管癌 / Notch / Wnt / 肝細胞 / 胆管細胞 / 微小環境 |
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| 研究実績の概要 |
近年，終末分化を遂げた細胞からのリプログラミングによっても幹細胞様の特徴を有する細胞や別の性質・表現型を有する細胞が誘導し得ることが明らかになり，肝臓においても，肝細胞から胆管細胞への分化転換も報告され、逆に成熟肝細胞からの分化転換によって誘導された胆管細胞は肝細胞の形質・表現型へ回復することも報告されている。これらの結果は肝細胞と胆管細胞は両方向性に分化転換しうる，可塑性を有することを示している。一方、胆管細胞の癌化によると考えられていた肝内胆管癌もその発生において成熟肝細胞のリプログラミングが関与していることが注目され、それらの癌はNotch2を除去することによって胆管癌としての形質・表現型が失われ，少数の肝細胞癌を伴う肝細胞腺腫の形質・表現型に転換することが示されている。また、Wntシグナルを抑制することで肝内胆管癌癌源細胞が肝細胞機能を有する細胞へ分化しうることも証明され、癌においても可塑性の存在が考えられる。これらの結果から、肝内胆管癌においては肝内胆管癌細胞あるいは癌源細胞を肝細胞系に分化誘導し，肝内胆管癌の発生・形成抑制，悪性度の低下に結び付けられる可能性があると考え、検討している。現在まで、61例の肝内胆管癌臨床検体を用いて、Notch2，Wntシグナル経路を形成する受容体のLGR5，βカテニンの発現を検討したところ，Notch2陽性例を34例、LGR5高発現例を44例に認め、LGR5高発現例とβカテニンの核内陽性率の相関、及び外科切除後の予後が有意に不良であることを明らかにした。また、in vitroでもWntシグナルの抑制は、浸潤能の低下につながることを見出した。さらに現在は、臨床検体における癌周囲微小環境としてCAFやTAMの免疫染色を行い、評価するとともにFAKの発現、免疫担当細胞の評価を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
臨床検体を用いた解析では、概ね順調に進展しており、肝内胆管癌においてNotch2，Wntが館内胆管癌のidentity維持に関与している可能性を示しつつある。また、細胞株によるWntシグナル抑制が悪性度の低下につながることも示しつつある。癌間質微小環境の評価もおおむね順調であるが、三次元培養や動物モデルに関しては、その確立に時間を要しているためやや遅れがでている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も引き続き研究目的に沿って臨床検体および細胞株を用いて肝内胆管癌のidentity維持機構の解明と可塑性について解析をすすめる。特に、癌間質微小環境の解析に重点を置き、癌細胞、癌源細胞との関係をより明らかにするため、臨床検体を用いた解析をすすめ、それらにおけるFAKのかかわりを検討する予定である。最終的にはマウスモデルを用いて癌間質微小環境の変化と癌細胞の機能・表現型の変化に注目して検討を加えたい。
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