| 研究課題/領域番号 |
19K09114
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
金子 学 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (10790850)
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| 研究分担者 |
石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00376443)
田中 敏明 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (30647540) [辞退]
畑 啓介 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (60526755) [辞退]
野澤 宏彰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80529173)
川合 一茂 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80571942)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 大腸癌 / mTOR阻害剤 / 低酸素プロドラッグ / アポトーシス / 細胞周期 |
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| 研究実績の概要 |
最終年度である本年度は、mTOR阻害剤(Temsirolimus)と低酸素プロドラッグ(AQ4N: Banoxantrone dihydrochloride)との併用が大腸癌細胞株に及ぼす影響についてのin vitro、in vivoでの検討を行った。AQ4Nが抗腫瘍効果を発揮するためにはシトクロムP450で還元・活性化され、AQ4となる必要があるため、in vitroの検討ではAQ4Nの還元・活性化型であるAQ4を用いて実験を行った。
TemsirolimusとAQ4との併用が大腸癌細胞株に及ぼす影響について、Western blot法にてCell cycle関連蛋白やmTOR下流蛋白の発現について検討した。条件を変えながら検討したところ、TemsirolimusとAQ4の両者はともに低酸素誘導因子(HIF-1α: Hypoxia-inducible factor 1-alpha)、mTOR下流のp-S6の発現を抑制し、併用することで相加的な効果を有することがわかった。また、TemsirolimusとAQ4の両者はともに Bcl-2-associated X protein (BAX)の発現を促進させ、B-cell/CLL lymphoma 2 (Bcl-2)およびCyclin B1の発現を抑制し、それぞれ併用することで相加的な効果を示した。
次いで、In vivoでの検討をさらに行った。BALB/cマウスの側腹部にヒト大腸癌細胞株を皮下注射し、3週間程度で皮下腫瘍の形成を確認してからmTOR阻害剤単剤、低酸素プロドラッグ単剤、mTOR阻害剤と低酸素プロドラッグ両者の腹腔内投与を開始した。投与開始後3週目にマウスを sacrificeした。Controlと比較し、TemsirolimusとAQ4の両者はともに皮下腫瘍の成長を抑制し、併用にて相加的な効果を示した。
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