研究課題
食道癌は依然として予後不良な疾患である。殺細胞性抗腫瘍薬を併用したレジメンは有害事象が強く、これ以上の強化は現実的でなく、治療の選択肢を拡大させうる分子標的治療薬の開発が望まれている。本研究では我々が同定したneuronal pentraxin receptor (NPTXR)の食道癌における機能を調べ、これを標的とする特異的抗体医薬開発の糸口をつかむことを目的とした。同時に、個別化治療の実現に向けて重要なコンパニオン診断法開発につながるデータ取得を目指した。shRNAを用いた安定的NPTXRノックダウン食道扁平上皮癌細胞株を樹立し、細胞機能解析を行ったところ、癌進展に重要な細胞増殖能、浸潤能が有意に低下することを明らかにした。細胞増殖能が低下する機序としてCaspase 9主体の活性化を介したアポトーシス誘導が示唆された。また、NPTXRノックダウンにより食道癌のkey drugである5-FUの感受性が改善することも発見した。抗原性・親水性予測に基づいて合成した抗NTPXRモノクローナル抗体を添加することにより、食道扁平上皮癌細胞株の増殖能が抑制された。Antibody arrayを用いて親株と安定的NPTXRノックダウン株における細胞内signaling pathwayのリン酸化について網羅的に比較したところ、Akt-mTORのシグナルのリン酸化がNPTXRにより抑制されていた。200例の食道扁平上皮癌切除症例の組織中NPTXR mRNA発現レベルを定量的PCR法で調べ、臨床病理学的因子との相関解析を実施したところ、癌部NPTXR高発現群では有意に無再発生存率が短縮していた。本研究の成果により、NPTXRは食道扁平上皮癌の治療および診断の両面において新しい標的となりうることが示された。
