エクソソームを介した肝細胞癌肝内転移機序解明による再発バイオマーカーの同定

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09146
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 野田 剛広 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50528594)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 腫瘍血管内皮細胞 / 腫瘍血管正常化 / 疲弊化 / PFKFB3 / GPNMB

研究実績の概要

本研究の目的は、肝細胞癌において、腫瘍細胞由来エクソソームを介した前転移ニッチ形成機構の解明と、中心的役割を果たすmiRNAの同定・機能解析により肝細胞癌患者の予後を改善することである。
令和2年度において、エクソソームの機能・網羅的発現解析により、HuH-7M由来エクソソームにおいてmiR-638、miR-663a、miR-3648、miR-4258の４つのmiRが肝細胞癌の肝内転移に関与していることが解明され、臨床検体を用いた解析により、肝細胞癌患者の手術前血清中miR-638高発現群は、根治切除後の再発率が有意に高かったことを示し、予後予測マーカーとなりうることを示した。
当該年度における研究結果は、マウスの皮下腫瘍モデルを使用して、腫瘍血管内皮細胞と正常血管内皮細胞を分離培養し、様々な機能解析を行った。まず腫瘍血管内皮細胞において解糖系酵素であるPFKFB3が高発現していることを見いだし、癌細胞の発育進展に関与していることを見いだした。PFKFB3の発現抑制により、腫瘍血管が正常化することをマウスモデルにて示すことができた。さらに腫瘍血管内皮細胞は、細胞障害性T細胞の疲弊化を通じて、腫瘍の発育進展助長させることが判明した。このT細胞の疲弊化は腫瘍血管内皮細胞におけるGPNMBの発現を介してT細胞の機能抑制が行われるメカニズムを解明した。このように血管内皮細胞における研究から派生して、肝細胞癌における腫瘍血管内皮細胞の同定、そのカウンターパートとしての正常血管内皮細胞の機能解析、そして新たな治療標的としての分子を同定し、これらの研究結果を英文誌に報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor endothelial cell-induced CD8 + T-cell exhaustion via GPNMB in hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakano Yoshihiro、Noda Takehiro、Kobayashi Shogo、Sasaki Kazuki、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Tomimaru Yoshito、Akita Hirofumi、Gotoh Kunihito、Takahashi Hidenori、Asaoka Tadafumi、Tanemura Masahiro、Wada Hisashi、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.15331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum exosomal miR‐638 is a prognostic marker of HCC via downregulation of VE‐cadherin and ZO‐1 of endothelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokota Yuki、Noda Takehiro、Okumura Yuichiro、Kobayashi Shogo、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Tomimaru Yoshito、Akita Hirofumi、Gotoh Kunihito、Takeda Yutaka、Tanemura Masahiro、Murakami Takashi、Umeshita Koji、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 1275～1288
  • DOI: 10.1111/cas.14807
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of Acylphosphatase 1 Expression in Combined HCC-iCCA, HCC, and iCCA (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sakano, Takehiro Noda, Shogo Kobayashi, Akihiro Kitagawa, Yoshifumi Iwagami, Daisaku Yamada, Yoshito Tomimaru, Hirofumi Akita, Kunihito Gotoh, Tadafumi Asaoka, Masahiro Tanemura, Koji Umeshita, Koshi Mimori, Yuichiro Doki, Hidetoshi Eguchi
  • 雑誌名: Dig Dis Sci . 巻: - ページ: --
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of c-MET reverses radiation-induced malignant potential in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Soichiro、Akita Hirofumi、Kobayashi Shogo、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Tomimaru Yoshito、Noda Takehiro、Gotoh Kunihito、Takeda Yutaka、Tanemura Masahiro、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 512 ページ: 51～59
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.04.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of glycolytic activator PFKFB3 suppresses tumor growth and induces tumor vessel normalization in hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kenichi、Noda Takehiro、Kobayashi Shogo、Sakano Yoshihiro、Yokota Yuki、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Tomimaru Yoshito、Akita Hirofumi、Gotoh Kunihito、Takeda Yutaka、Tanemura Masahiro、Umeshita Koji、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 500 ページ: 29～40
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case report of hepatocellular carcinoma derived from Rastelli procedure-related congestive liver disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakano Yoshihiro、Noda Takehiro、Kobayashi Shogo、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Tomimaru Yoshito、Gotoh Kunihito、Umeshita Koji、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 ページ: 1525～1529
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01488-2
  • 査読あり
• [学会発表] 肝細胞癌転移機序における血管内皮細胞が果たす役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野田剛広、小林省吾、横田祐貴、阪野佳弘、岩上佳史、山田大作、富丸慶人、秋田裕史、後藤邦仁、土岐祐一郎、江口英利
  • 学会等名: 第30回 日本癌転移学会
• [学会発表] 肝細胞癌における血管内皮細胞を標的とした転移機序解明と治療応用の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野田剛広、小林省吾、横田祐貴、阪野佳弘、岩上佳史、山田大作、富丸慶人、秋田裕史、後藤邦仁、土岐祐一郎、江口英利
  • 学会等名: 第19回 日本消化器外科学会大会
• [学会発表] 混合型肝癌におけるACYP1発現の意義の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 阪野佳弘、野田剛広、小林省吾、岩上佳史、山田大作、富丸慶人、秋田裕史、後藤邦仁、土岐祐一郎、江口英利
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] マウス肝細胞癌における腫瘍血管内皮細胞と通常血管内皮細胞の比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 阪野佳弘、野田剛広、小林省吾、岩上佳史、山田 大作、 富丸慶人、秋田裕史、後藤邦仁、土岐祐一郎、江口英利
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会総会