血中腫瘍細胞に対する脾臓の役割の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09160
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 吉田 寛 日本医科大学, 大学院医学研究科, 教授 (60246999)
• 研究分担者: 山田 岳史 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50307948)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 門脈血行動態 / 脾臓 / liquid biopsy

研究実績の概要

「血中腫瘍細胞に対する脾臓の役割の解明」に関して研究中である。脾臓は全身の生体防御機構の一部を担う臓器であるが、腫瘍細胞に対する役割に関しては、未だ十分には解明されていない。本研究では大量肝切除前に門脈塞栓術を行う消化器癌患者を対象とし、門脈塞栓時の大動脈血（腹腔動脈直上）、脾静脈血、上腸間膜静脈血、門脈血、末梢血から採取された遊離した腫瘍細胞(Circulating tumor cell: CTC)のmRNA発現プロファイルを比較することで、脾臓内で免疫細胞と腫瘍細胞がどのような反応を起こしているかを推測する。本研究により脾臓の持つ抗腫瘍作用のメカニズムが解明されれば、新たな免疫治療法の開発に繋がる可能性がある。
昨年度に本研究を日本医科大学付属病院倫理委員会に申請し承認が得られた。本研究の基盤となるliquid biopsyや門脈血行動態・脾臓に関する論文を2019年度に引き続き、2020年度も多数発表することができた。門脈塞栓時の採血症例は増加しており、研究は順調に進んでいる。また尿中循環DNAを用いた研究にも着手した。尿中に循環DNAが存在することはすでに知られていたが、我々は尿20mLから採取されるcfDNA量は血漿1 mLから採取されるcfDNA量よりも多いこと、RAS変異解析を行う場合血液由来cfDNAを用いるよりも尿由来cfDNAを用いた方が精度が高いことを明らかにした。
（投稿準備中）。
次年度は、更に症例数を蓄積するとともに、Liquid biopsyおよび門脈血行動態・脾臓の研究を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2020年度の本研究の基盤となるliquid biopsyに関する論文として、
①Circulating cell-free long DNA fragments predict post-hepatectomy recurrence of colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncology 46: 108-114; 2020.②Emerging RAS, BRAF, and EGFR mutations in cell-free DNA of metastatic colorectal patients are associated with both primary and secondary resistance to first-line anti-EGFR therapy. Int J Clin Oncol 25: 1523-1532; 2020.③Methylation status and long-fragment cell-free DNA are prognostic biomarkers for gastric cancer. Cancer Med 10: 2003-2012; 2021.を発表した。
また同じく2019年度の本研究の基盤となる門脈血行動態・脾臓に関する論文として、
④脾臓「脾臓の外科」：脾臓解剖と脾臓疾患．消化器外科専門医の心得（下）　杏林社（東京）663-665；2020.⑩Management of portal hypertension based on portal hemodynamics. Hepatology Research 51: 251-262; 2021.を発表した。
すでに門脈塞栓時の採血は開始しており、研究は順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

尿中循環DNAを用いた研究にも着手した。尿中に循環DNAが存在することはすでに知られていたが、我々は尿20mLから採取されるcfDNA量は血漿1 mLから採取され
るcfDNA量よりも多いこと、RAS変異解析を行う場合血液由来cfDNAを用いるよりも尿由来cfDNAを用いた方が精度が高いことを明らかにした（投稿準備中）。
門脈塞栓時の採血施行できた症例数は増加しており、研究は順調に進んでいる。
次年度は、更に症例数を蓄積するとともに、Liquid biopsyおよび門脈血行動態・脾臓の研究を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Methylation status and long‐fragment cell‐free DNA are prognostic biomarkers for gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ko Kazuhide、Kananazawa Yoshikazu、Yamada Takeshi、Kakinuma Daisuke、Matsuno Kunihiko、Ando Fumihiko、Kuriyama Sho、Matsuda Akihisa、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 ページ: 2003～2012
  • DOI: 10.1002/cam4.3755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of portal hypertension based on portal hemodynamics (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Hiroshi、Shimizu Tetsuya、Yoshioka Masato、Taniai Nobuhiko
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 ページ: 251～262
  • DOI: 10.1111/hepr.13614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic Chemotherapy is a Promising Treatment Option for Patients with Colonic Stents: A Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Akihisa、Yamada Takeshi、Matsumoto Satoshi、Shinji Seiichi、Ohta Ryo、Sonoda Hiromichi、Takahashi Goro、Iwai Takuma、Takeda Kohki、Sekiguchi Kumiko、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of the Anus, Rectum and Colon 巻: 5 ページ: 1～10
  • DOI: 10.23922/jarc.2020-061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating cell-free long DNA fragments predict post-hepatectomy recurrence of colorectal liver metastases (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwai Takuma、Yamada Takeshi、Takahashi Goro、Takeda Kohki、Koizumi Michihiro、Shinji Seiichi、Matsuda Akihisa、Yokoyama Yasuyuki、Hara Keisuke、Ueda Kohji、Ohta Ryo、Taniai Nobuhiko、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: European Journal of Surgical Oncology 巻: 46 ページ: 108～114
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2019.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging RAS, BRAF, and EGFR mutations in cell-free DNA of metastatic colorectal patients are associated with both primary and secondary resistance to first-line anti-EGFR therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takeshi、Matsuda Akihisa、Takahashi Goro、Iwai Takuma、Takeda Kohki、Ueda Kohji、Kuriyama Sho、Koizumi Michihiro、Shinji Seiichi、Yokoyama Yasuyuki、Ohta Ryo、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 25 ページ: 1523～1532
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01691-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Massage of the Hepatoduodenal Ligament Recovers Portal Vein Flow Immediately After the Pringle Maneuver in Hepatectomy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda Junji、Mamada Yasuhiro、Taniai Nobuhiko、Yoshioka Masato、Hirakata Atsushi、Kawano Youichi、Shimizu Tetsuya、Kanda Tomohiro、Takata Hideyuki、Kondo Ryota、Kaneya Yohei、Aoki Yuto、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 44 ページ: 3086～3092
  • DOI: 10.1007/s00268-020-05570-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Role of the Platelet-to-Lymphocyte Ratio for Patients With Metastatic Colorectal Cancer Treated With Aflibercept (2020)
  • 著者名/発表者名: MATSUDA AKIHISA、YAMADA TAKESHI、MATSUMOTO SATOSHI、SHINJI SEIICHI、OHTA RYO、SONODA HIROMICHI、SHINOZUKA ERIKO、SEKIGUCHI KUMIKO、SUZUKI HIDEYUKI、YOSHIDA HIROSHI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 34 ページ: 2667～2673
  • DOI: 10.21873/invivo.12086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and characteristics of portopulmonary hypertension in cirrhotic patients who underwent both hepatic vein and pulmonary artery catheterization (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa Masanori、Tsubota Akihito、Yoshida Hiroshi、et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 ページ: 1244～1254
  • DOI: 10.1111/hepr.13560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxaliplatin-induced increase in splenic volume: experiences from multicenter study in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohta Ryo、Yamada Takeshi、Hara Keisuke、Iwai Takuma、Tanakaya Kohji、Ishibashi Keiichiro、Yoshimatsu Kazuhiko、Kosugi Chihiro、Tsubaki Masahiro、Nakajima Hideo、Oya Masatoshi、Yoshida Hiroshi、Koda Keiji、Ishida Hideyuki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 25 ページ: 2075～2082
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01763-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of TAS-102 and bevacizumab as third-line treatment for metastatic colorectal cancer: TAS-CC3 study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Yoichiro、Yamada Takeshi、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 ページ: 111～117
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01794-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Even a partial pathological response is associated with lower relapse rates in patients with operable rectal cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Michihiro、Yamada Takeshi、Shinji Seiichi、Matsuda Akihisa、Yokoyama Yasuyuki、Takahashi Goro、Iwai Takuma、Takeda Kohki、Hara Keisuke、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Surgical Oncology 巻: 123 ページ: 286～292
  • DOI: 10.1002/jso.26245
  • 査読あり
• [学会発表] Liquid biopsyを用いた大腸癌肝転移に対するPrecision Surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田 岳史, 小泉 岐博, 松田 明久, 進士 誠一, 太田 竜, 横山 康行, 高橋 吾郎, 武田 幸樹, 古木 裕康, 原 敬介, 上田 康二, 栗山 翔, 岩井 拓磨, 吉田 寛
  • 学会等名: 日本大腸肛門病学会
• [学会発表] 抗体ビーズ及びマイクロ流体デバイスを用いた Circulating Tumor Cells の分離 (2020)
  • 著者名/発表者名: 太田竜、山田岳史、武田幸樹、小泉岐博、松田明久、進士誠一、高橋吾郎、堀田正啓、原敬介、上田康二、栗山翔、吉田寛、高屋智之、上野寿美、中山雅人
  • 学会等名: 第4回 Liquid Biopsy 研究会
• [学会発表] The pretreatment lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR) to predict treatment efficacy and prognosis in metastatic colorectal cancer treated with the combination of TAS-102 and bevacizumab (TAS-CC3 Study). (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Yoshida Y, Kamiyama H, Kosugi C, Yoshida H, Ishibashi K, Ihara K, Takahashi M, Kuramochi H, Fukazawa A, Sonoda H, Yoshimatsu K, Yamaguchi S, Ishida H, Hasegawa S, Yamada T, Sakamoto K, Koda K
  • 学会等名: 2020 Gastrointestional Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Regorafenib does escalation therapy for patients with refractory metastatic colorectal cancer (RECC Study). (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Yamada T, Ishiyama S, Enomoto M, Yokomizo H, Kosugi C, Sonoda H, Ishimaru K, Ishibashi K, Kuramochi H, Nozawa K, Ohta R, Takahashi M, Yoshida H, Hashiguchi Y, Hirata K, Katsumata K, Katsumata K, Ishida H, Koda K, Sakamoto K
  • 学会等名: 2020 Gastrointestional Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 閉塞性大腸癌に対する安全かつ効果的なBTS―根治性を考慮したバンドル管理の重要性― (2020)
  • 著者名/発表者名: 松田明久、高橋吾郎、豊田哲鎬、山田岳史、松本智司、小泉岐博、進士誠一、太田竜、横山康行、関口久美子、吉田寛
  • 学会等名: 第56回日本腹部救急医学会総会
• [学会発表] Liquid biopsyによる右側結腸癌におけるBRAF V600E遺伝子変異の同定とHeterogeneity (2020)
  • 著者名/発表者名: 上田 康二, 山田 岳史, 松田 明久, 進士 誠一, 太田 竜, 園田 寛道, 高橋 吾郎, 栗山 翔, 石田 秀行, 吉田 寛
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 当科における腹腔鏡下脾臓摘出術の成績と手技の工夫 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 哲也, 吉岡 正人, 近藤 亮太, 金谷 洋平, 青木 悠人, 神田 知洋, 川野 陽一, 松下 晃, 真々田 裕宏, 吉田 寛
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 大腸癌終末期におけるcf DNA量の変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 栗山 翔, 山田 岳史, 松田 明久, 小泉 岐博, 進士 誠一, 太田 竜, 高橋 吾郎, 堀田 正啓, 原 敬介, 武田 幸樹, 上田 康二, 吉田 寛
  • 学会等名: 日本臨床栄養代謝学会
• [学会発表] 目を見張る進歩をきたしたリキッドバイオプシー 消化器癌Liquid biopsyの進歩 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田 岳史, 松田 明久, 太田 竜, 園田 寛道, 進士 誠一, 高橋 吾郎, 岩井 拓磨, 武田 幸樹, 上田 康二, 栗山 翔, 宮坂 俊光, 原 敬介, 横山 康行, 吉田 寛
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Exosomal DNAによる微小遺残病変検出の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 栗山 翔, 山田 岳史, 松田 明久, 進士 誠一, 園田 寛道, 太田 竜, 横山 康行, 高橋 吾郎, 岩井 拓磨, 武田 幸樹, 原 敬介, 上田 康二, 宮坂 俊光, 吉田 寛
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] exosomal DNAによる循環腫瘍DNAの検出の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 栗山 翔, 山田 岳史, 進士 誠一, 松田 明久, 園田 寛道, 太田 竜, 高橋 吾郎, 岩井 拓磨, 武田 幸樹, 上田 康二, 宮坂 俊光, 吉田 寛
  • 学会等名: 第79回日本癌学会総会
• [学会発表] 消化器悪性疾患に対するconversion surgery Liquid biopsyを用いた大腸癌肝転移のConversion surgery (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田 岳史, 松田 明久, 吉田 寛
  • 学会等名: 日本消化器病学会大会
• [学会発表] 門脈血栓症の診断と治療戦略 腹腔鏡下脾臓摘出後における門脈血栓症の治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金谷 洋平, 吉岡 正人, 清水 哲也, 神田 知洋, 川島 万平, 高野 竜太朗, 松下 晃, 真々田 裕宏, 吉田 寛
  • 学会等名: 日本門脈圧亢進症学会総会
• [図書] 消化器疾患最新の治療2021-2022 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小池 和彦、山本 博徳、瀬戸 泰之
  • 総ページ数: 422
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22784-6
• [図書] 肝臓専門医テキスト（改訂第3版） (2020)
  • 著者名/発表者名: 日本肝臓学会
  • 総ページ数: 530
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22771-6
• [図書] 肝臓クリニカルアップデート (2020)
  • 著者名/発表者名: 泉 並木、高山 忠利
  • 総ページ数: 286
  • 出版者: 医学図書出版株式会社
• [図書] ディベートから学ぶ 術式の奥義・手技の秘訣［胆道・膵臓編］ (2020)
  • 著者名/発表者名: 北川 裕久
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: メジカルビュー社
  • ISBN: 978-4-7583-1657-6
• [図書] 内視鏡外科手術 役立つテクニック100 [Web動画付] (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮澤 光男
  • 総ページ数: 312
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04259-8