| 研究課題/領域番号 |
19K09162
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
大河内 信弘 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (40213673)
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| 研究分担者 |
田村 孝史 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (20633192)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | NASH肝発癌 / ヒアルロン酸 / SGLT-2 / 最大腫瘍径 |
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| 研究実績の概要 |
当研究室で作成した新規NASHモデルマウスのプロトコールを改変し、NASH自然死と同様に肝臓に発がんする新規モデルマウスを作成した。腫瘍形成率は100%であり、背景肝はNASHに特徴的な病理所見を有していた。腫瘍部分の評価については、HE染色像に加えて免疫染色でCD34, glypican-3, AFP染色により肝細胞癌となっていることを確認した。腫瘍組織のwestern blotによる解析では、細胞増殖に関わるErkと癌遺伝子のcyclin D1の発現とストレス応答シグナルであるp38 MAPKの低下も認めた。ヒトにおける肝細胞癌に置いて同様の変化が報告されていることから、ヒトNASH肝発癌と類似した機序での発癌が示唆された。
NASHに対する治療は現在までに存在していない。本研究の目的としては、発癌のメカニズムを解析することと新たな治療薬を探索・同定することにある。腫瘍治療モデルとしては、ヒアルロン酸24週間投与モデルとSGLT-2阻害薬投与モデルを作成した。24週における肝体重比、脂肪体重比、腫瘍個数と最大腫瘍径に有意差はなかったものの、ヒアルロン酸投与モデルにおいて腫瘍最大径が低い傾向(p=0.085)があった。今後n数を増やして詳細な評価を行う予定である。肝臓の病理学的な評価では、HE染色、鍍銀染色、Oil-red-O染色でNASHとなっていることが確認された。肝脂肪化や線維化の程度については今後数値化して評価を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
24週間にわたる治療薬投与モデルの作成が終了し、その評価を行えている。今後は詳細な染色データの評価とタンパク質解析、遺伝子解析を行うことで発癌のメカニズムや治療効果の評価を行う予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までにNASH肝発癌治療モデルの作成が終了しているが、ヒアルロン酸投与モデルでは最大腫瘍径について有意差は出なかったが低い傾向(p=0.085)があった。サンプル数が少ないために有意差が正確に評価できていない可能性があるため、今後n数を増やしてヒアルロン酸投与により最大腫瘍径が抑えられるのかを評価していく。
これまでに治療モデルにおいて病理学的に肝臓組織がNASHであることを確認している。NASHの病態進展や癌化プロセスにおいて肝臓の線維化が重要であるとの報告も多いことから、今後は治療薬を投与することでどの程度肝臓の脂肪化や線維化が改善されたのかについて定量化して評価を行う予定である。
また、今後は得られた検体についてのタンパク解析や遺伝子解析を行うことで癌化メカニズムの解明や治療薬投与による効果の判定を行っていく予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
microarrayを行う予定で予算を確保していたが、検体がそろわずに次年度行う予定とした。
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