| 研究実績の概要 |
難治性消化器癌の代表である膵癌細胞株8株（AsPC-1, KLM-1, MIAPaca2, PANC-1, PK59, PK8, S2-VP10, S2-013）を用いて腫瘍抑制シグナルHippo pathway の構成成分YAP/TAZの発現変化を検討したところ、8株中6株でYAP/TAZの高発現を認めとくにTAZ優位の発現パターンを定常状態で確認できた。YAP/TAZ高発現株であるMIAPaca2を用いてTAZのノックダウンを行い、細胞増殖能の低下を認めたが、western blot法でYAP/TAZの蛋白発現を検討したところYAPの代償性発現上昇を認
め、膵癌の癌幹細胞マーカーとして知られるALDH1A1の発現増加をreal time PCR法で確認している。YAPのノックダウンではALDH1A1の発現増加が抑えられることより、肝細胞癌同様にTAZ→YAPへの発現がshiftすることにより癌幹細胞能を獲得している可能性が示唆された。現在、作成終了した膵癌細胞株を用いたYAP/TAZ過剰発現株を使用して同様の検討を行っている。また、高脂血症治療薬として知られるスタチンが膵癌細胞株に対して抗腫瘍効果を示し、その効果はYAP/TAZの発現変化を介していることをノックダウンならびに強制発現株を利用して確認した。さらにスタチンは膵癌細胞と免疫担当細胞のinteractionにおいてPD-1/PDL1の発現を抑制し、PD-1/PD-L1 inducerとして知られるIL-6やTNF-aなどのサイトカイン誘導も抑えることを同定した。また、in vivoでマウスの同種移植モデルを
作成し、スタチンを投与したところ、腫瘍内のMDSC減少を認めた。
|
