| 研究課題/領域番号 |
19K09178
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
七島 篤志 宮崎大学, 医学部, 教授 (60380838)
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| 研究分担者 |
菱川 善隆 宮崎大学, 医学部, 教授 (60304276)
松本 仁 宮崎大学, 工学部, 准教授 (90363572)
徐 岩 宮崎大学, 医学部, 教授 (40506763)
横谷 篤至 宮崎大学, 工学部, 教授 (00183989)
山口 優也 東邦大学, 医学部, 助教 (60779966) [辞退]
甲斐 健吾 宮崎大学, 医学部, 助教 (90851585)
池ノ上 実 宮崎大学, 医学部, 助教 (40612370)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 光線力学的療法 / 胆管癌 / 水溶性光増感剤 / 腫瘍集積性 / light emitted diode / 細胞内局在と細胞死機序 / ポルフィリン誘導体 / 細胞増殖阻止 |
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| 研究実績の概要 |
当初の目標は～令和元年度： 1．胆管癌により集積する水溶性PSの分子設計および合成を進める。 2.水溶性PSの癌細胞親和性解析と毒性評価を行う
令和2-3年度：3. in vitro およびin vivoの癌殺細胞効果を検証する。4.水素化ポルフィリン錯体の合成と物性評価を行う。5.腫瘍集積の特異性が高い新規創薬の開発研究 である。3年の研究計画のうち2年が終了した。軸配位子修飾型の水溶性ポルフィリン化合物濃度およびLED照射時間依存性に胆管癌がん細胞へのPDT殺細胞効果は増強し、さらに光照射後の癌細胞は48h培養後も細胞数が減少し, 増殖機能が消失した。当初、植物用LEDランプ (610 nm)を30-60分癌細胞の入ったマイクロプレートの底側から照射していたが、プレートの位置によるLED励起のムラが指摘されたため、工学部光工学部門にて645nmで病変に均一に照射ができる装置を開発し、均一にあてることが可能となった。水素化ポルフィリン骨格の合成を各種試み、水溶性ポルフィリン軸配位子にグルコースとリン錯体（Gn）原子の間にエチレングリコール（EG）ユニットをスペーサーとして導入し、EGユニット数（n）のGnの構造の異なる薬剤を合成し、その光機能性、胆管癌細胞株 NOZ 細胞の連結方法の最適化を試みたが、Gnの蛍光特性では一重項酸素の生成量子収率・PDT効果EGユニット数の増加に伴い効果が増加した。リン錯体へのグルコースの導入方法を最適化することで、50%阻害濃度IC50は従来の既知の薬剤tarapolphinに比べ1/100で同等の安全性の効果を達成しえた。これは子宮頸がん細胞でも効果が診られ低酸素下でもPDT効果が得られた。細胞生物学的にはPtpp-PDTはBax/Bcl-xL発現比の変化によるミトコンドリアアポトーシスを介して抗癌効果を誘発しすることを論文報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の目標の中でinvivoの実験と特異性の高い新規創薬の開発は3年目の目標である。我々の独自性のある各種軸配位子水溶性ポルフィリンのなかで糖連結ポルフィリン錯体を作成でき、さらにグルコースの連結方法の最適化が絞り込むことができた。スペーサーとしてのエチレングリコール・ユニット数を増加させることでPDT活性はこれまで作成したものよりも効果が増強し、癌細胞への特性が増す可能性が得られてきた。胆管細胞株を用いた軸配子連結ポルフィリン錯体によるPDTのアポトーシス機序において、Bax / Bcl-xL発現比の変化によるミトコンドリアを介して抗癌効果を誘発していることも報告できるに至った。またLED照射機器を新たに作成することができた。ことから医工連携の成果でおおむね進展していると思われる。上記の3年目の目標に、さらに薬剤排泄トランスポーターのdown regulationを起こすP-glycoprotein、BCRPなどの薬剤排泄トランスポーター発現の増減が検討できれば研究を完遂できると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウスでのinvivoの実験と特異性の高い新規創薬の開発ならびに薬剤排泄トランスポーターの発現が今後の目標であるが、工学系の研究から医学系のマウスモデルでの実験、物質科学分野での特異性の高い癌細胞を認識できる抗体などを用いたグルコース連結型水溶性ポルフィリン薬剤開発を加速する必要性がある。また薬剤トランスポーター発言について組織細胞化学での検証にも力を注ぎたい。PDDを達成するにはLED励起機器の検出器を工学部において進行させる必要性がある。宮崎大学における医工連携光イメージングユニットの野心的な連携強化が研究の推進と3年目の成果達成に繋がるものと考えて充実を強化する。
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