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高度脂肪肝における肝再生障害は、肝切除術後の合併症の誘因となっている。肝再生過程の細胞死の増加が、肝再生障害を引き起こす。高度脂肪肝の切除後再生過程には、孤発性細胞死と広汎細胞死(壊死)が誘導される。代表者は、広汎細胞死の抑制により、高度脂肪肝での肝再生障害が軽減することを見出している。このことは、広汎細胞死の発症が、再生障害の誘因として重要であることを示している。しかし、脂肪肝再生過程での広汎細胞死の発症機序・治療法は明らかではない。代表者は、高度脂肪肝再生過程における広汎細胞死の発症に、ストレス誘導性転写因子ATF3が関与する可能性を見出している。そこで、本研究は、高度脂肪肝再生過程で生じる広汎細胞死の発症メカニズムを解明することを目的とした。具体的には、１）広汎細胞死誘導におけるATF3の役割の解明、２）ATF3による広汎細胞死制御メカニズムの解明、に取り組んだ。
小課題１) 「広汎細胞死誘導におけるATF3の役割の解明」に関して、高度脂肪肝マウスに対するATF3の機能阻害・機能獲得実験を行い検討した。高度脂肪肝の再生過程における広汎細胞死が、RIPK3依存的に制御された細胞死であるネクロプトーシスの惹起に起因すること、ネクロプトーシスの誘因として、ATF3発現が重要な役割を担うことを明らかにした。小課題２) 「ATF3による広汎細胞死制御メカニズムの解明」に関して、初代培養肝細胞における検討では、ATF3がRIPK3プロモーターに結合し、その発現を誘導させた。広汎細胞死を惹起させるネクロプトーシスを検出可能なFRETプローブを安定して発現させる培養細胞株の作製を行った。当該FRETプローブ発現細胞株へのATF3過剰発現は、ATF3がネクロプトーシスを惹起することを示した。
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