| 研究課題/領域番号 |
19K09280
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
平方 佐季 久留米大学, 医学部, 助教 (60597425)
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| 研究分担者 |
林 真貴子 久留米大学, 医学部, 助教 (70725027)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 大動脈解離 / 血管 / 分子生物学 |
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| 研究実績の概要 |
大動脈解離は突然発症する致死性疾患である。分子病態が未解明であることが診断・治療法開発の妨げとなり、解明が急務である。申請者は、解離病態の解明を進める中でStat3が細胞ごとに異なる機能を持ち、組織破壊・修復の双方を制御することを発見した。本研究では解離病態における血管内皮のゲートウェイ機能とStat3の関与を検討する。炎症での白血球浸潤は炎症組織でのケモカイン発現、白血球の内皮細胞への接着、内皮細胞の透過性亢進で起こる。マクロファージでStat3抑制因子Socs3をノックアウトした解離易発症マウスでは発症に先立って内皮細胞でStat3が活性化していた。このマウスでは内皮の分化、病的リモデリング、炎症に関わる遺伝子の発現が変化していた。特に内皮細胞の白血球に対する接着因子セレクチンの発現が増加していたことから内皮細胞の機能変化により白血球浸潤が制御されていることが示唆された。研究代表者が所属する研究チームでは多面的なアプローチにより解離病態の解明に取り組んでおり、最近、細胞老化が解離病態に関わることを示唆するデータを得た。内皮に着目して細胞老化関連応答を検討したところ、発症前に増殖マーカーKi67、細胞老化マーカーSA-βgalおよびArfが内皮細胞で陽性化することを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
大動脈解離における内皮の機能を明らかにするために、ヒト解離組織を観察したところ、解離部位周辺の微小血管内皮細胞でSTAT3が活性化していることを見出した。マウス解離モデルにおいて内皮細胞に着目した観察研究を実施した。包括的アプローチとしてトランスクリプトーム解析データから内皮機能関連遺伝子を抽出して検討したところ、解離刺激早期に血管の病的リモデリングに関わる遺伝子群の発現が変化し、また解離発症直前には細胞間相互作用に関わる遺伝子群の発現が変化することが明らかになった。これらの変化は、解離病態において内皮が炎症細胞や液性因子に対するゲートウェイ機能を果たすとの本研究の仮説に整合的と考えられた。さらに解離に先立って内皮細胞の細胞老化が起こることが示された。内皮細胞の機能変化による炎症応答に細胞老化が関わるという新たな観点が得られた。
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| 今後の研究の推進方策 |
内皮細胞のゲートウェイ機能として、当初の仮説である炎症細胞浸潤の制御に関する検討を行う。さらに、解離に先立ち大動脈壁に液性因子が浸透する可能性を念頭に置いた解析を行う。解離組織で内皮細胞老化が起こるとの新たな知見に基づき、細胞老化と内皮ゲートウェイ機能制御の関連を検討する。老化した内皮細胞は増殖できず、内皮が脱落した部位を修復できない可能性がある。また老化細胞は炎症性サイトカインやケモカインを分泌することが知られていることから、炎症応答の面でも内皮細胞老化が関わる可能性がある。これらの観点に基づき、内皮細胞のゲートウェイ機能を制御するメカニズム、解離病態におけるゲートウェイ機能変化の意義、その過程におけるSTAT3の役割を明らかにして行く。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
(理由)
初年度で十分な手技を確立できたことで、実験回数を減らすことができ、使用する試薬などの節約が可能であったため。
(使用計画)
研究を今後さらに進展させる上で、マウスの購入や飼育費、組織培養試薬や生化学実験の消耗品費用及び人件費として使用する。
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