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2019 年度 実施状況報告書

ヒトiPS細胞由来生体模倣性人工心臓組織の成熟化制御による疾患再現および創薬研究

研究課題

研究課題/領域番号 19K09281
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

升本 英利  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (70645754)

研究分担者 川東 正英  京都大学, 医学研究科, 助教 (00837700)
湊谷 謙司  京都大学, 医学研究科, 教授 (20393241)
武田 匡史  京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (40547501)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードiPS細胞 / 心臓再生医療 / 病態モデル
研究実績の概要

本研究では、ヒトiPS細胞由来生体模倣性人工心臓組織に対する成熟化の制御により、難治性重症心疾患の病態を高度に模した人工組織を作製し、病態発症メカニズムを解明すること、さらに薬剤スクリーニングによる治療薬開発のための技術的な基盤を確立することを目的とする。
本年度はヒトiPS細胞からの心血管系細胞の分化誘導系の人工心臓組織作製における最適化を行った。具体的にはcanonical Wntシグナルの調節により心筋細胞および血管内皮細胞を優位に誘導する方法と、組織の強度を担保する血管壁細胞を優位に誘導する方法をそれぞれ確立し、各分化誘導法から得た細胞を適切なバランスで組み合わせることで、安定して自己拍動する人工組織を得る方法を確立した。
さらに、ヒトiPS細胞から分化誘導した心臓構成細胞群による三次元的な心臓組織シートに対する成熟化の検討を行った。動的流体刺激を細胞シート培養に加えることにより、心臓組織シートを構成する心筋細胞層厚の著名な増加を認め、それに伴う外的電気刺激およびβ刺激薬などの薬剤負荷刺激に対する良好な反応性を認めた。
また、バイオマテリアルを用いた円柱状のヒトiPS細胞由来人工心臓組織に対する動的流体刺激および電気刺激の併用に関する実験系を確立し、これらの物理的トレーニングによる心筋層の増加などの組織成熟を認めた一方、刺激による細胞障害も明らかとなり、特に長期培養に際しては組織の断裂などをきたす場合を認めた。次年度は、長期的に細胞生存を高く保ちつつ、物理的トレーニングを長期間行いうるような人工組織製造のための組織鋳型の作成および物理的トレーニングの長期生存に適したプロトコルを策定し、さらに効果的な物理的トレーニング系を確立することを目指す。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

人工心臓組織作製に適したヒトiPS細胞からの心血管系細胞分化誘導法を確立することができた。また、心臓組織シートおよびバイオマテリアルを用いた円柱状人工心臓組織に対する流体刺激培養などの物理的トレーニングにより一定の組織成熟化を達成することができた。

今後の研究の推進方策

細胞生存を十分保ちうる物理的トレーニング培養について確立し、さらに成熟化した人工心臓組織を得ることを目指す。組織成熟化に関し、これまで行った動的流体刺激・電気刺激に加え、その他の心臓生理に応じた刺激に関し検討を加える。また、心疾患iPS細胞を用いた成熟化人工心臓組織を作製し、化合物スクリーニング系を確立する。

次年度使用額が生じた理由

ヒトiPS細胞の培養維持および分化誘導法が予想以上に順調に確立できたため、条件検討実験に要すると考えられた経費を次年度の人工心臓組織に対する成熟化培養の条件検討に充当することとした。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2019 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Chronic optical pacing conditioning of h-iPSC engineered cardiac tissues.2019

    • 著者名/発表者名
      Dwenger M, Kowalski WJ, Ye F, Yuan F, Tinney JP, Setozaki S, Nakane T, Masumoto H, Campbell P, Guido W, Keller BB.
    • 雑誌名

      J Tissue Eng.

      巻: 10 ページ: 204173141984174

    • DOI

      10.1177/2041731419841748

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] iPS細胞由来三次元人工心臓組織作製技術の心臓再生医療への応用の試み2019

    • 著者名/発表者名
      升本 英利、川東 正英、金光 ひでお、山﨑 和裕、池田 義、湊谷 謙司.
    • 学会等名
      第119回日本外科学会定期学術集会
  • [学会発表] 循環器の再生医療を支える組織工学 DDSからiPS細胞治療まで2019

    • 著者名/発表者名
      升本 英利
    • 学会等名
      第40回日本炎症・再生医学会
  • [学会発表] ヒトiPS細胞由来心血管系細胞多層体移植による心臓再生治療に向けた前臨床有効性試験2019

    • 著者名/発表者名
      升本 英利
    • 学会等名
      第72回日本胸部外科学会定期学術集会
  • [学会発表] iPS細胞から作製した人工心臓組織を用いた再生医療・疾患再現・創薬研究の試み2019

    • 著者名/発表者名
      升本 英利
    • 学会等名
      兵庫県立こども病院-理化学研究所 生命機能科学研究センター(BDR)第4回ジョイントシンポジウム
  • [学会発表] Preclinical Efficacy Studies of Human iPS Cell-derived Cardiac Tissue Transplantation onto Animal Heart Disease Models2019

    • 著者名/発表者名
      Masumoto H, Hirao S, Takimoto S, Kawatou M, Ikeda T, Tabata Y, Yamashita JK, Minatoya K
    • 学会等名
      AHA Scientific Sessions 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Drug Delivery System-based Cardiovascular Regenerative Medicine: From Bench to Bedside2019

    • 著者名/発表者名
      Masumoto H
    • 学会等名
      The 15th US-Japan Symposium on Drug Delivery Systems
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 先端医療シリーズ50 「循環器疾患の最新医療」2019

    • 著者名/発表者名
      升本 英利
    • 総ページ数
      512
    • 出版者
      寺田国際事務所/先端医療技術研究所
    • ISBN
      978-4-925089-62-3
  • [備考] 京都大学 心臓血管外科

    • URL

      http://kyoto-cvs.jp/

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公開日: 2021-01-27  

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