研究課題
本研究は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の中から自己腫瘍反応性を持つT細胞を濃縮し、若返らせることで増殖能・長期生存能を亢進させ、持続的な抗腫瘍効果を高めた新たな個別化T細胞移入療法の開発を目的として行っている。腫瘍組織の次世代シーケンサー解析により患者個々の遺伝子変異解析を行い、TILの認識抗原の同定を行った。変異を含むミニジーンのmRNAを作製し、自己繊維芽細胞に遺伝子導入して抗原提示させた。TILとの反応性を評価することにより、２例においてそれぞれ2個と3個TILの認識抗原を同定した。これらの抗原は患者自身のHLA型を持つ線維芽細胞に遺伝子導入して発現させていることから、今回同定された患者個々の遺伝子変異由来抗原は、細胞内でプロセスされ内因性に提示され得る抗原であることを示している。Patient derived xenograft (PDX)により患者由来がん細胞株が樹立できた症例において、自己腫瘍反応性TILのT cell receptor (TCR)配列解析を行った。TILとがん細胞の共培養においてCD107aをマーカーとして自己腫瘍反応性TILを単離し、シングルセルTCR解析によりTCRα鎖β鎖配列を同定したところ、複数種類のTCRが存在していた。一方でTCRレパトア解析により、使用したTIL内での同定したTCRの頻度を調べたところ、一部の自己腫瘍反応性TCRがTILの中に高頻度に含まれていた。自己腫瘍反応性TILを若返らせる目的で、誘導性ステムセルメモリーT細胞(iTscm)への誘導試みたが、TILの増殖能が低下しているため困難であった。そのため、TILを増殖させ遺伝子導入効率を上げるための方法を現在検討しており、今後は自己腫瘍反応性TILの単離と、TILに増殖能・長期生存能を持たせることを組み合わせることで、効果的な細胞移入療法の開発につなげる。
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Blood
巻: 139 ページ: 2156-2172
10.1182/blood.2021012714.
