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2021 年度 実施状況報告書

末梢マクロファージに着目した神経障害性疼痛の病態理解と治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 19K09333
研究機関和歌山県立医科大学

研究代表者

岸岡 史郎  和歌山県立医科大学, 薬学部, 学長特命教員(特別顧問) (60137255)

研究分担者 木口 倫一  和歌山県立医科大学, 薬学部, 准教授 (90433341)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワードマクロファージ / 神経障害性疼痛 / DREADD / 末梢神経 / 坐骨神経 / 糖尿病 / 化学療法薬
研究実績の概要

研究代表者らはこれまでに、傷害末梢神経に浸潤する炎症性マクロファージが神経障害性疼痛の末梢性責任細胞であることを提唱してきた。本研究の目的は、神経障害性疼痛の病態分子基盤におけるマクロファージの詳細な役割を明らかにすることである。高脂肪食の給餌による2型糖尿病性神経障害性疼痛モデルマウスを用いた検討では、機械的アロディニアの発症とともに末梢神経における炎症性マクロファージの増加が認められた。炎症性マクロファージを特異的毒素によって除去すると、各種炎症性サイトカインの産生が減少するとともに、機械的アロディニアが抑制された。またマクロファージ抑制薬としてすでに見出しているTC-2559を末梢神経に局所投与することによっても、アロディニア抑制効果が顕著に認められた。さらに、腹腔より採取したマクロファージをリポ多糖で活性化させて末梢神経周囲に局所投与すると、機械的アロディニアが惹起された。これらの結果より、末梢神経の物理的損傷のみならず、糖尿病性神経障害性疼痛においても、炎症性マクロファージが重要な役割を果たすことが明らかになった。昨年度はGq-DREADDによってマクロファージを活性化させる手法を用いたが、その他の方法でマクロファージを活性化させた場合においても、アロディニアが惹起されたことから、病態を問わず何らかの形でマクロファージが活性化されるとアロディニアの発症に直結することを見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

坐骨神経の物理的損傷とは異なる糖尿病性神経障害性疼痛モデルにおいても、炎症性マクロファージの機能的重要性を示すことができた。

今後の研究の推進方策

今後は種々の異なる神経障害性疼痛モデルにおけるマクロファージ依存的な病態分子基盤を明らかにするとともに、それらを標的とした新規治療戦略について検討を進めていく。

次年度使用額が生じた理由

一定の残額があるものの、物品費に充てる範疇であり、次年度に繰り越した方が有意義であると判断したため。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Functional Profile of Systemic and Intrathecal Cebranopadol in Nonhuman Primates2021

    • 著者名/発表者名
      Ding Huiping、Trapella Claudio、Kiguchi Norikazu、Hsu Fang-Chi、Cal? Girolamo、Ko Mei-Chuan
    • 雑誌名

      Anesthesiology

      巻: 135 ページ: 482~493

    • DOI

      10.1097/ALN.0000000000003848

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Chemogenetic activation of central gastrin‐releasing peptide‐expressing neurons elicits itch‐related scratching behavior in male and female mice2021

    • 著者名/発表者名
      Kiguchi Norikazu、Fukazawa Yohji、Saika Ayano、Uta Daisuke、Saika Fumihiro、Nakamura Tomoe Y.、Ko Mei‐Chuan、Kishioka Shiroh
    • 雑誌名

      Pharmacology Research & Perspectives

      巻: 9 ページ: e00790

    • DOI

      10.1002/prp2.790

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Chemogenetic Activation of CX3CR1-Expressing Spinal Microglia Using Gq-DREADD Elicits Mechanical Allodynia in Male Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Saika Fumihiro、Matsuzaki Shinsuke、Kishioka Shiroh、Kiguchi Norikazu
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 10 ページ: 874~874

    • DOI

      10.3390/cells10040874

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] ミクログリアの性差と神経障害性疼痛2021

    • 著者名/発表者名
      木口倫一
    • 学会等名
      痛みの研究会2021
    • 招待講演
  • [学会発表] 脊髄ミクログリアによる性依存的なアロディニア誘発作用2021

    • 著者名/発表者名
      木口倫一、雑賀史浩
    • 学会等名
      第43回日本疼痛学会

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公開日: 2022-12-28  

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