ＩＤＨ変異グリオーマへの、もう1つの分子標的治療：新開発代謝阻害剤の治療効果

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09469
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 山下 洋二 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30420045)
• 研究分担者: 田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 上席主任研究員 (40333645) ; 長南 雅志 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (90813676)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: グリオーマ / 代謝

研究実績の概要

星細胞腫や二次性膠芽腫の～70%が、IDH1/2遺伝子の機能獲得型変異をもつ。変異型IDH特異的な阻害剤も開発され臨床試験が行われているが、早くもIDH遺伝子の再変異による獲得耐性が問題となっている。一方、IDH変異グリオーマは、ある代謝干渉に対し著しく脆弱という報告があった。本研究は、培養系および前臨床モデルにて、上記代謝脆弱性を検証することを含め、IDH変異グリオーマの代謝特性を解明することを目的とした。
これまで、U87ヒトグリオーマ細胞株（U87親株）、および同細胞IDH1遺伝子にR132H変異を導入したisogenic細胞株（U87-R132H）を用いて検討を行ってきた。これまでの研究で、U87-R132H細胞が、親株と比し、NADサルベージ阻害に対する耐性が強いこと、NAD合成に関わる複数の酵素の高発現をしめすことを見出してきた。また、親株においてサルベージ阻害の効果をニコチン酸によってレスキュー出来ないことを見出してきた。そこで本年度は、ニコチン酸に加え、ニコチンアミドリボシド（NR）・ニコチン酸リボシド（NAR）といった他のナイアシンによるレスキュー効果の有無をしらべた。また、in silico解析によって、グリオーマのNAMPT阻害感受性を、他がん種と比較した。その結果、グリオーマの多くが、NAMPT阻害に対して感受性が低い群に分類されることが分かった。同時に、一部のグリオーマ細胞株（６６細胞株中の９株）が、他の株とは一線を画す高感受性を示すことが示唆された。その中には、前述のU87細胞も含まれていた。

研究成果

• [雑誌論文] The Real-World status and risk factors for a poor prognosis in elderly patients with primary central nervous system malignant lymphomas: a multicenter, retrospective cohort study of the Tohoku Brain Tumor Study Group. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano K, Yamashita Y, Ono T, Natsumeda M, Beppu T, Matsuda K, Ichikawa M, Kanamori M, Matsuzaka M, Kurose A, Saito K, Sonoda Y, Ogasawara K, Fujii Y, Shimizu H, Ohkuma H, Kitanaka C, Kayama T, Tominaga T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 27(1) ページ: 77-94
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02042-3. Epub 2021 Oct 12.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.15315.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological risk factors for a poor prognosis of primary central nervous system lymphoma in elderly patients in the Tohoku and Niigata area: a multicenter, retrospective, cohort study of the Tohoku Brain Tumor Study Group. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano K, Yamashita Y, Ono T, Natsumeda M, Beppu T, Matsuda K, Ichikawa M, Kanamori M, Matsuzaka M, Kurose A, Fumoto T, Saito K, Sonoda Y, Ogasawara K, Fujii Y, Shimizu H, Ohkuma H, Kitanaka C, Kayama T, Tominaga T.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol. 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10014-022-00427-4.
  • 査読あり