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悪性脳腫瘍は治療抵抗性の高い予後不良な難治性がんであり、治療抵抗性の本態と想定される「癌幹細胞」を標的とする革新的な治療法の開発が強く望まれている。この課題に対し、申請者は当該細胞が発現する細胞膜蛋白質CD133とPI3K/AKT経路の連携の一端を明らかにしてきたが、その詳細な分子機構には不明な点が残されている。一方、申請者はCD133との相互作用が示唆される新規アダプター蛋白質群を同定し、これらがCD133と共にクラスターを形成し、その下流シグナルを増強する可能性が示唆された。本研究では、３次元培養によって手術検体から樹立した初代脳腫瘍細胞株を用いて、悪性脳腫瘍が治療抵抗性を獲得する分子機構における申請者が独自に提唱する「CD133クラスター」の意義解明を目的とする。
今年度は、野生型CD133遺伝子、リン酸化模倣型CD133変異体、およびリン酸化抑制型CD133変異体を恒常的に過剰発現する脳腫瘍細胞株を得て、各種のin vitro実験を行った。しかし、細胞増殖、ならびにAKTやp38MAPKのリン酸化に対してCD133の強制発現はほとんど影響を及ぼさなかった。また、CD133と相互作用することが予想される遺伝子Xを強制発現する脳腫瘍細胞株も得たが、我々の実験系では両者の相互作用を確認することはできなかった。引き続き検討が必要と考えられた。一方、CD133を標的する新規PIP化合物の抗腫瘍効果を検討した結果、当該化合物はCD133遺伝子の発現を抑制するだけでなく、様々な腫瘍細胞株で細胞死を誘導する効果を確認することができ、新たな治療薬の候補となる可能性が示唆された。
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