脳血管狭窄疾患の新たな治療標的の探索

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09473
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮脇 哲 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70407914)
• 研究分担者: 中冨 浩文 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10420209) ; 齊藤 延人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60262002)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 脳血管狭窄 / RNF213 / GWAS

研究実績の概要

我々はこれまでRing finger protein 213 (RNF213)という遺伝子のvariant p.Arg4810Lys (c.14429G>A rs112735431) が、脳梗塞の主たる原因である脳血管狭窄の発症に非常に強い関連をもつことを明らかにし、RNF213に関する様々な疫学的・機能的解析に関して研究成果を発表してきた。本研究において、RNF213変異（p.Arg4810Lys）に加えて脳血管狭窄、ひいては脳梗塞の発症に関わる修飾因子となる遺伝子・分子の同定を目指した。
RNF213のexon全体のtarget sequneceを行い、脳血管狭窄発症に関わるp.Arg4810Lys以外のrareなvariantを同定し論文を発表をした。さらに全ゲノム領域のSNP typingおよび引き続く全ゲノム領域関連解析（GWAS）を実施し、 p.Arg4810Lys以外の疾患関連variantの検索を行ない、研究成果を論文投稿中である。またRNF213 p.Arg4810Lysを有する症例100例程度のwhole exome sequenceを実施し、約1000例の健常人のデータと比較することで、脳血管狭窄発症に関わる修飾因子の同定を目指した解析をおこなっている。
今後、上記の遺伝子解析・関連解析を通じて新たなに同定したvariantに関して機能解析を行っていく方針である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定している解析は順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

研究成果に関しては、論文発表を行っていく。
また関連解析等を等通じて同定した新たなvariantに関して、臨床的な解析を行ったり、機能解析を行っていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

次年度に大規模な遺伝子解析を予定しているため

研究成果

• [雑誌論文] Risk Factors and Outcomes of Cerebral Stroke in End-Stage Renal Disease Patients Receiving Hemodialysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinya Y, Miyawaki S, Kumagai I, Takenobu A, Saito N, Teraoka A
  • 雑誌名: Journal of stroke and cerebrovascular diseases 巻: 29(4) ページ: 104657
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104657
  • 査読あり
• [雑誌論文] De Novo Development of Moyamoya Disease after Stereotactic Radiosurgery for Brain Arteriovenous Malformation in a Patient With RNF213 p.Arg4810Lys (rs112735431) (2020)
  • 著者名/発表者名: Torazawa S, Miyawaki S, Shinya Y, Kawashima M, Hasegawa H, Dofuku S, Uchikawa H, Kin T, Shin M, Nakatomi H, Saito N.
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 140(8) ページ: 276-282
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2020.05.068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemorrhagic onset intracranial artery dissection of middle cerebral artery followed by progressive arterial stenosis with genetic variant RNF213 p.Arg4810Lys (rs112735431) (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinya Y, Miyawaki S, Nakatomi H, Shin M, Teraoka A, Saito N
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 141(9) ページ: 192-195
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2020.04.241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive Investigation of RNF213 Nonsynonymous Variants Associated with Intracranial Artery Stenosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hongo H, Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, Yagi S, Mitsui J, Ishiura H, Yoshimura J, Doi K, Qu W, Teranishi Y, Okano A, Ono H, Nakatomi H, Shimizu T, Morishita S, Tsuji S, and Saito N
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10(1) ページ: 11942
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68888-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between the onset pattern of adult moyamoya disease and risk factors for stroke (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Miyawaki S, Imai H, Hongo H, Ohara K, Dofuku S, Teranishi Y, Nakatomi H, Saito N
  • 雑誌名: Stroke 巻: 51(10) ページ: 3124-3128
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.030653
  • 査読あり
• [雑誌論文] 頭蓋内血管狭窄病変の遺伝的要因 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮脇 哲, 齊藤 延人
  • 雑誌名: 脳神経外科ジャーナル 巻: 29(10) ページ: 680-689
  • DOI: 10.7887/jcns.29.680
  • 査読あり
• [学会発表] Rもやもや病:基礎病態の最新知見と臨床応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、齊藤延人
  • 学会等名: 第40回日本脳神経外科コングレス
  • 招待講演
• [学会発表] 頭蓋内動脈狭窄症の遺伝的リスク因子RNF213バリアント (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、今井英明、清水暢裕、堂福翔吾、本郷博貴、新谷祐貴、 小原健太、寺西裕、小野秀明、中冨浩文、清水庸夫、寺岡暉、斉藤延人
  • 学会等名: 第45日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] 歯突起硬膜内に発生し嚢胞性病変を伴った偽腫瘍（ガングリオンシスト）の治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、宮沢良太、山田恵祐、池村雅子、日向宗利、内川裕貴、金太一、高井敬介、中冨浩文、斉藤延人
  • 学会等名: 第25回日本脳腫瘍の外科学会
• [学会発表] RNF213解析研究の現況と臨床応用の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲 斉藤延人
  • 学会等名: 第79回日本脳神経外科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 成人もやもや病の発症形式による脳卒中リスク因子の違いの検証 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、平野雄大、今井英明、本郷博貴、小原健太、堂福翔吾、寺西裕、石神大一郎、中冨浩文、齊藤延人
  • 学会等名: 第63回日本脳循環代謝学会
• [図書] Annual Review 神経2020（2 脳血管障害 4 もやもや病感受性遺伝子RNF213の遺伝子解析研究の現況） (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲（監修 鈴木則宏 、荒木信夫、 宇川義一 、桑原聡 、 塩川芳昭）
  • 総ページ数: 368
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 4498328485