脳血管狭窄疾患の新たな治療標的の探索

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09473
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮脇 哲 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70407914)
• 研究分担者: 中冨 浩文 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10420209) ; 齊藤 延人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60262002)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 脳血管狭窄 / RNF213 / GWAS / PheWAS

研究実績の概要

我々はこれまでRing finger protein 213 (RNF213)という遺伝子のvariant p.Arg4810Lys (c.14429G>A rs112735431) が、脳梗塞の主たる原因である脳血管狭窄の発症に非常に強い関連をもつことを明らかにし、RNF213に関する様々な疫学的・機能的解析に関して研究成果を発表してきた。本研究において、RNF213変異（p.Arg4810Lys）に加えて脳血管狭窄、ひいては脳梗塞の発症に関わる修飾因子となる遺伝子・分子の同定を目指した。
脳血管狭窄のに全ゲノム領域のSNP typingおよび引き続く全ゲノム領域関連解析（Genome wide association study GWAS）を実施し、 p.Arg4810Lys以外の疾患関連variantを同定した。GWASを用いて同定された疾患関連variantのPhenome wide association study (PheWAS）を行い、関連する全身疾患同定した。
RNF213 p.Arg4810Lysを有する症例100例程度のwhole exome sequenceを実施し、約1000例の健常人のデータと比較することで、脳血管狭窄発症に関わる修飾遺伝子を同定して、別コホートでのvalidationを行った。今後、同定して遺伝子の機能解析を血管内皮細胞のcell lineを用いて解析を行っていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定の通りに進捗している。

今後の研究の推進方策

同定して疾患関連遺伝子の機能解析行ない、脳血管狭窄発症のメカニズムに迫る。

次年度使用額が生じた理由

次年度に大規模な遺伝子解析を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] RNF213 p.Arg4810Lys Heterozygosity in Moyamoya Disease Indicates Early Onset and Bilateral Cerebrovascular Events. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishigami D, Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, Hongo H, Dofuku S, Ohara K, Teranishi Y, Shimada D, Koizumi S, Ono H, Hirano Y, Segawa M, Nakatomi H, Saito N.
  • 雑誌名: Transl Stroke Res. 巻: 13(3) ページ: 410-419
  • DOI: 10.1007/s12975-021-00956-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Brainstem Intraparenchymal Schwannoma with Genetic Analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishigami D, Miyawaki S, Nakatomi H, Takayanagi S, Teranishi Y, Ohara K, Hongo H, Dofuku D, Kin T, Abe H, Mitsui J, Komura D, Katoh H, Ishikawa S, Saito N.
  • 雑誌名: BMC Med Genomics. 巻: 18 ページ: 205
  • DOI: 10.1186/s12920-021-01049-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spontaneous regression of a symptomatic developmental venous anomaly with capillary stain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Miyawaki S, Koizumi S, Teranishi Y, Ishikawa O, Saito N.
  • 雑誌名: Interv Neuroradiol. 巻: - ページ: 0
  • DOI: 10.1177/15910199211032470.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in clinical features among different onset patterns in moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Miyawaki S, Imai H, Hongo H, Teranishi Y, Dofuku S, Ishigami D, Ohara K, Koizumi S, Ono H, Nakatomi H and Saito N.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 10(13) ページ: 2815
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in the risk of stroke in dialysis patients: A retrospective analysis over the last 40 years. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aono T, Shinya Y, Miyawaki S, Kumagai I, Sugiyama T, Takenobu A, Shin M, Saito N and Teraoka A.
  • 雑誌名: Toxins (Basel). 巻: 13(5) ページ: 350
  • DOI: 10.3390/toxins13050350.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of pathological diagnosis and genetic abnormalities in meningiomas with the embryological origins of the meninges. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okano A, Miyawaki S, Hongo H, Dofuku S, Teranishi Y, Mitsui J, Tanaka M, Shin M, Nakatomi H, Saito N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) ページ: 6987
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86298-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted deep sequencing of DNA from multiple tissue types improves the diagnostic rate and reveals a highly diverse phenotype of mosaic neurofibromatosis type 2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Teranishi Y, Miyawaki S, Hongo H, Dofuku S, Okano A, Takayanagi S, Ota T, Yoshimura J, Doi K, Qu W, Mitsui J, Nakatomi H, Morishita S, Tsuji S, and Saito N.
  • 雑誌名: J Med Genet. 巻: 58(10) ページ: 701-711.
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-106973.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【疾患ゲノム研究の最前線】脳血管疾患のゲノム研究最前線. (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇 哲
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 36 ページ: 408-412
  • 査読あり
• [学会発表] もやもや病における脳卒中危険因子の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、平野雄大、今井英明、本郷博貴、小原健太、堂福翔吾、寺西裕、石神大一郎、中冨浩文、齊藤延人
  • 学会等名: 第46回日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] もやもや病の遺伝子研究の最前線（シンポジウム） (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、齊藤延人
  • 学会等名: 第39回The Mt. Fuji Workshop on CVD 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Miyawaki, Nobuhito Saito.
  • 学会等名: 15th Japan-Korea Joint Conference on Surgery for Cerebral Stroke Seoul (Online conference)
  • 国際学会
• [学会発表] Familial Genetics of Moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Miyawaki, Nobuhito Saito.
  • 学会等名: Cerebrovascular Symposium: Moyamoya Disease at New York University. Virtual Webinar.
  • 国際学会 / 招待講演