脳血管狭窄疾患の新たな治療標的の探索

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09473
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮脇 哲 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70407914)
• 研究分担者: 中冨 浩文 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10420209) ; 齊藤 延人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60262002)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: RNF213 / GWAS / PheWAS / whole exome sequence

研究実績の概要

我々はこれまでRing finger protein 213 (RNF213)という遺伝子のvariant p.Arg4810Lys (c.14429G>A rs112735431) が、脳梗塞の主たる原因である脳血管狭窄の発症に非常に強い関連をもつことを明らかにし、RNF213に関する様々な疫学的・機能的解析に関して研究成果を発表してきた。本研究において、RNF213変異（p.Arg4810Lys）に加えて脳血管狭窄、ひいては脳梗塞の発症に関わる修飾因子となる遺伝子・分子の同定を目指した。
脳血管狭窄のに全ゲノム領域のSNP typingおよび引き続く全ゲノム領域関連解析（Genome wide association study GWAS）を実施し、p.Arg4810Lys以外の疾患関連variantを同定した。GWASを用いて同定された疾患関連variantのPhenome wide association study (PheWAS）を行い、関連する全身疾患同定した。高血圧や狭心症がRNF213 p.Arg4810Lysと関連することが明となった。
RNF213 p.Arg4810Lysを有する症例100例程度のwhole exome sequenceを実施し、約1000例の健常人のデータと比較することで、脳血管狭窄発症に関わる修飾遺伝子を同定して、別コホートでのvalidationを行った。さらに同定した遺伝子の機能解析を血管内皮細胞のcell lineを用いてtube formation assayなどin vitroの解析を行った。今後、この遺伝子の臨床的意義を検証していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic GJA4 gain-of-function mutation in orbital cavernous venous malformations. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hongo H, Miyawaki S, Saito N et al
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 26(1) ページ: 37-52
  • DOI: 10.1007/s10456-022-09846-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetics of brain arteriovenous malformations and cerebral cavernous malformations. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hongo H, Miyawaki S, Teranishi Y, Ishigami D, Ohara K, Sakai Y, Shimada D, Umekawa M, Koizumi S, Ono H, Nakatomi H, Saito N
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 68(3) ページ: 157-167
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01063-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of NF2 alteration in grade I meningiomas revisited; prognostic impact integrated with extent of resection, tumour location, and Ki-67 index (2022)
  • 著者名/発表者名: Teranishi Y, Okano A, Miyawaki S, Ohara K, Ishigami D, Hongo H, Dofuku S, Takami H, Mitsui J, Ikemura M, Komura D, Katoh H, Ushiku T, Ishikawa S, Shin M, Nakatomi H, Saito N.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 10(1):76 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s40478-022-01377-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study of Intracranial Artery Stenosis Followed by Phenome-Wide Association Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Dofuku S, Sonehara K, Miyawaki S, Sakaue S, Imai H, Shimizu M, Hongo H, Shinya Y, Ohara K, Teranishi Y, Okano A, Ono H, Nakatomi H, Teraoka A, Yamamoto K, Maeda Y, Nii T, Kishikawa T, Suzuki K, Hirata J, Takahashi M, Matsuda K, Kumanogoh A, Matsuda F, Okada Y, Saito N.
  • 雑誌名: Transl Stroke Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12975-022-01049-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early prediction of functional prognosis in neurofibromatosis type 2 patients based on genotype-phenotype correlation with targeted deep sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Teranishi Y, Miyawaki S, Nakatomi H, Ohara K, Hongo H, Dofuku S, Okano A, Takayanagi S, Ota T, Yoshimura J, Qu W, Mitsui J, Morishita S, Tsuji S, Saito N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12(1):9543 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13580-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Symptomatic and Stenotic Developmental Venous Anomaly with Pontine Capillary Telangiectasia: A Case Report with Genetic Considerations (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigami D, Koizumi S, Miyawaki S, Hongo H, Teranishi Y, Mitsui J, Saito N.
  • 雑誌名: NMC Case Rep J. 巻: 9 ページ: 139-144
  • DOI: 10.2176/jns-nmc.2022-0022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NF2 Alteration/22q Loss Is Associated with Recurrence in WHO Grade 1 Sphenoid Wing Meningiomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Miyawaki S, Teranishi Y, Okano A, Ohara K, Hongo H, Ishigami D, Shimada D, Mitsui J, Nakatomi H, Saito N.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 14(13):3183 ページ: -
  • DOI: 10.3390/cancers14133183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advances in Molecular Biological and Translational Studies in World Health Organization Grades 2 and 3 Meningiomas: A Literature Review (2022)
  • 著者名/発表者名: Okano A, Miyawaki S, Teranishi Y, Ohara K, Hongo H, Sakai Y, Ishigami D, Nakatomi H, Saito N
  • 雑誌名: Neurol Med Chir (Tokyo) 巻: 62(8) ページ: 347-360
  • DOI: 10.2176/jns-nmc.2022-0114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Surgical Management and Genetic aspects of Moyamoya disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru Miyawaki
  • 学会等名: WFNS Foundation ACNS Minimally Invasive Neurosurgery Web Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] もやもや病脳血行再建術の周術期における対側半球の脳卒中イベントのリスクと対策 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、今井英明、本郷博貴、小泉聡、齊藤延人
  • 学会等名: 第47回日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] もやもや病の遺伝子解析研究の最新の知見と未解決の課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、齊藤延人
  • 学会等名: 第42回日本脳神経外科コングレス総会
  • 招待講演
• [学会発表] RNF213 genetic variant related diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru Miyawaki, Nobuhito Saito
  • 学会等名: 16th World Federation of Interventional and Therapeutic Neuroradiology（WFITN2022）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] もやもや病の遺伝子解析研究の最新の知見 ―遺伝子型と表現型の関連― (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、齊藤延人
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会 第81回学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] もやもや病の脳血行再建術の周術期における対側半球の脳卒中イベント (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、今井英明、本郷博貴、小泉聡、齊藤延人
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第81回学術総会
• [学会発表] Cerebrovascular events in the contralateral hemisphere during the perioperative period of cerebral revascularization surgery for moyamoya disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru Miyawaki, Hideaki Imai, Hiroki Hongo, Satoshi Koizumi, Nobuhito Saito
  • 学会等名: World Internet Conference on Moyamoya Disease 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-Wide Association Study of Intracranial Artery Stenosis and Phenome-Wide Association Study of RNF213 p.Arg4810Lys (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru Miyawaki, Shogo Dofuku, Kyuto Sonehara, Saori Sakaue, Hideaki Imai, Masahiro Shimizu, Hiroki Hongo, Yuki Shinya, Kenta Ohara, Yu Teranishi, Atsushi Okano, Hideaki Ono, Hirofumi Nakatomi, Akira Teraoka, Koichi Matsuda, Yukinori Okada, Nobuhito Saito
  • 学会等名: World Internet Conference on Moyamoya Disease 2022
  • 国際学会
• [学会発表] もやもや病に対する脳血行再建術の周術期における対側半球の脳卒中イベントに対する対策 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮脇哲、今井英明、本郷博貴、小泉聡、齊藤延人
  • 学会等名: 第65回日本脳循環代謝学会学術集会
• [図書] 最新主要文献でみる 脳神経外科学レビュー 2023-’24 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新井 一、齊藤延人、若林俊彦（監修） 宮脇哲
  • 総ページ数: 440
  • 出版者: 総合医学社
  • ISBN: 4883787494
• [図書] 脳神経外科 Vol.50 No.1 (2022)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 延人（編） 宮脇哲
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 4260044869