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2019 年度 実施状況報告書

悪性脳腫瘍におけるポリグルタミル化制御による新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K09485
研究機関熊本大学

研究代表者

篠島 直樹  熊本大学, 病院, 講師 (50648269)

研究分担者 市村 幸一  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (40231146)
田崎 雅義  熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 助教 (50613402)
武笠 晃丈  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90463869)
藤本 健二  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, レジデント (70844413)
大田 和貴  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (60794469)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードポリグルタミル化制御 / 悪性脳腫瘍 / エピジェネティクス / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
研究実績の概要

本研究では悪性脳腫瘍におけるポリグルタミル化制御の分子機構を明らかにし、ポリグルタミル化制御を基盤とした新規治療法を開発することを目的としている。本研究は以下の研究計画A、Bに沿って進めている。
A.ポリグルタミル化制御の分子機構の解明
腫瘍のポリグルタミル化制御にエピジェネティクスが関与しているのか明らかにするために、ヒト由来リンパ腫細胞株(HKBML、TL-1、TK)をエピジェネティクス制御化合物であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDAC阻害剤)であるパノビノスタット、ボリノスタット、バルプロ酸、NaBuでそれぞれ処理した。ポリグルタミル化誘導酵素のFolylpoly-gamma-glutamate synthetase (FPGS)と脱ポリグルタミル化酵素のgamma-glutamyl hydrolase (GGH)の発現をimmunoblotsでみたところ、FPGS/GGH比が増加していた。また細胞をメソトレキセート(MTX)とHDAC阻害剤で処理し、質量分析イメージング法で細胞内MTXのポリグルタミル化をみたところポリグルタミル化MTXが増加していた。以上からポリグルタミル化制御にエピジェネティクスが関与していることが示唆された。
B.ポリグルタミル化制御を基盤とした新規治療法の開発
AでMTXがHDAC阻害剤でポリグルタミル化されることが証明されたので、MTXとHDAC阻害剤(パノビノスタット、ボリノスタット、バルプロ酸、NaBu)の併用効果をin vitroで検討したところ併用による抗腫瘍効果増強が確認された。また血液脳関門を通過可能なボリノスタットを用いin vivoでMTXとの併用効果について検討した。マウス皮下腫瘍及びマウス脳腫瘍移植モデルにおいてMTXとHDAC阻害剤の併用で抗腫瘍効果増強が確認された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記の結果を英文雑誌に投稿中(revise実験を行い再投稿後の結果待ち)である。以上よりおおむね順調といえる。

今後の研究の推進方策

今後はエピジェネティクスが関与するポリグルタミル化制御の分子機構を詳細に見ていく予定である。具体的には中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)の臨床サンプルと細胞のHDAC阻害剤処理前後の遺伝子変化、メチル化変化の網羅的解析を予定している。

次年度使用額が生じた理由

現在投稿中の論文の英文校正代の請求が2019年度内に間に合わず未払いであったため請求を予定している。また英文雑誌への論文掲載accept後に掲載代の請求も予定している。今後の研究として遺伝子変化、メチル化変化の網羅的解析を予定しており、以上を2020年度分として請求した助成金と合わせ使用予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2019

すべて 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [学会発表] Clinical significance of polyglutamylation in primary central nervous system lymphoma2019

    • 著者名/発表者名
      Kenji Fujimoto, Naoki Shinojima, Keishi Makino, Jun-ichiro Kuroda, Akitake Mukasa
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Clinical significance of polyglutamylation in primary central nervous system lymphoma2019

    • 著者名/発表者名
      Naoki Shinojima, Kenji Fujimoto, Keishi Makino, Akitake Mukasa
    • 学会等名
      2019 WFNS SPECIAL WORLD CONGRESS
    • 国際学会
  • [学会発表] 高齢者における中枢神経原発悪性リンパ腫の治療を再考する2019

    • 著者名/発表者名
      篠島直樹、藤本健二、牧野敬史、尾田一貴、中村和美、黒田順一郎、竹崎達也、大田和貴、城野博史、三上芳喜、武笠晃丈
    • 学会等名
      第78回日本脳神経外科学会総会
  • [学会発表] 中枢神経原発悪性リンパ腫におけるポリグルタミル化の臨床的意義2019

    • 著者名/発表者名
      篠島直樹、藤本健二、大田和貴、竹崎達也、黒田順一郎、牧野敬史、武笠晃丈
    • 学会等名
      第57回日本癌治療学会学術集会
  • [学会発表] 高齢PCNSLに対する治療の再考2019

    • 著者名/発表者名
      篠島直樹、藤本健二、牧野敬史、尾田一貴、中村和美、黒田順一郎、竹崎達也、大田和貴、城野博史、三上芳喜、武笠晃丈
    • 学会等名
      第37回日本脳腫瘍学会学術集会

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公開日: 2021-01-27  

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