| 研究課題/領域番号 |
19K09485
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
篠島 直樹 熊本大学, 病院, 講師 (50648269)
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| 研究分担者 |
市村 幸一 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40231146)
田崎 雅義 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 准教授 (50613402)
武笠 晃丈 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90463869)
藤本 健二 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (70844413)
大田 和貴 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (60794469)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | ポリグルタミル化 / 悪性脳腫瘍 / エピジェネティクス制御 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
本研究ではポリグルタミル化（PG化）制御の分子機構を明らかにし、悪性脳腫瘍におけるPG化制御を基盤とした新規治療法を開発する。
【ポリグルタミル化制御の分子機構の解明】PG化制御にエピジェネティクスが関与していることをヒト由来リンパ腫細胞株とエピジェネティクス制御化合物であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC阻害剤）を用いた系で検証した。各種HDAC阻害剤で細胞を処理すると、PG化誘導酵素のFolylpoly-gamma-glutamate synthetase (FPGS)発現が上昇し、脱ポリグルタミル化酵素のgamma-glutamyl hydrolase (GGH)発現が減少した。細胞をメソトレキセート（MTX)とHDAC阻害剤で処理するとPG化MTXの増加が確認された。従ってPG化制御にエピジェネティクスが関与している可能性が強く示唆された。共同研究施設ですでに網羅的遺伝子解析が行われた中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)の臨床サンプルを用いPG化解析を行った。
【ポリグルタミル化制御を基盤とした新規治療法の開発】MTXとHDAC阻害剤を併用しMTXのポリグルタミル化を誘導した場合の抗腫瘍効果をin vitroで検証したところ併用による抗腫瘍効果の増強が確認された。さらにヌードマウスを用いたヒト由来リンパ腫細胞株の皮下及び脳移植モデルを用いたin vivoでの検証でもMTXとHDAC阻害剤併用による抗腫瘍効果の増強が確認された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
遺伝子絞り込みに時間を要しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
すでに網羅的遺伝子解析が行われた中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)の臨床サンプルを用いたPG化解析の結果から、PG化に関与する遺伝子の絞り込み、同定を試みている。培養細胞をHDAC阻害剤で処理し、処理前後で絞り込んだ遺伝子の発現変化を調べ、PG化関連遺伝子をさらに絞り込む。逆に絞り込んだ関連分子の阻害剤を用いPG化が変化するか検証し、PG化を促進する薬剤を見出す。HDAC阻害剤以外のPG化を促進する薬剤が同定できればアニマルモデルで検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今後の研究としてポリグルタミル化関連遺伝子の絞り込みと同定、細胞実験、英語論文化を予定しているため、以上を2022年度分として請求した助成金と合わせ使用予定である。
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