IDH変異神経膠腫のDNA高変異に起因する悪性化回避を目指した治療法の開発

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09488
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 立石 健祐 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00512055)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 神経膠腫 / IDH変異 / NAD代謝 / 悪性転化 / 新規治療法

研究実績の概要

申請者らはこれまで神経膠腫の発生に関わる遺伝子異常であるIDH変異に注目し, 遺伝子異常がもたらす代謝性変化を解明するとともに, この原理を応用した新たな治療法を提唱してきた (Tateishi K et al. Cancer Cell. 2015等). 本研究では申請者らが樹立した内因性IDH変異神経膠腫細胞株を用いてIDH 変異神経膠腫の悪性化を引き起こす機序の解明ととともに, 悪性化回避を目指した治療法の開発を行う. またDNA高変異による悪性化をきたした際には免疫チェックポイント阻害剤を用いた治療法が臨床的に期待されているが, 神経膠腫においてはその有効性が否定されている. そこで世界に先駆けて樹立したDNA高変異状態を呈した内因性IDH 変異神経膠腫細胞株を用いることでDNA高変異状態下のIDH変異神経膠腫に対する独創的な治療法を基礎研究レベルで提唱し臨床応用につなげることを目指す.

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

内因性DNA高変異を呈した神経膠腫細胞株を樹立した。遺伝子解析の結果細胞増殖にはPI3Kシグナル関連がん遺伝子の関与が明らかになった。またPI3Kシグナルを阻害するアプローチはIDH1変異DNA高変異神経膠腫に対する新たな治療標的となりうることが判明した。

今後の研究の推進方策

次年度以降はtemozolomideを長期投与することでDNA高変異を生じる細胞株を樹立し、再現性を検証することを目指す。

次年度使用額が生じた理由

研究の進捗状況から判断し、予定していた大規模遺伝子解析を次年度に繰り越したため

研究成果

• [国際共同研究] Harvard University/New York University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard University/New York University
• [雑誌論文] Redox reaction and clinical outcome of primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Junichi、Yoneyama Tomohiro、Ohtake Makoto、Tateishi Kensuke、Bae Hyeyeol、Kishino Mitsuhiro、Tateishi Ukihide
  • 雑誌名: Nuclear Medicine Communications 巻: 41 ページ: 567～574
  • DOI: 10.1097/mnm.0000000000001197
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K/AKT/mTOR Pathway Alterations Promote Malignant Progression and Xenograft Formation in Oligodendroglial Tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Kensuke、Nakamura Taishi、Juratli Tareq A et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 ページ: 4375～4387
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4144
• [雑誌論文] Molecular genetics and therapeutic targets of pediatric low-grade gliomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Kensuke、Nakamura Taishi、Yamamoto Tetsuya
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 36 ページ: 74～83
  • DOI: 10.1007/s10014-019-00340-3
• [雑誌論文] Genome‐wide DNA methylation profiling shows molecular heterogeneity of anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Taishi、Fukuoka Kohei、Nakano Yoshiko、Yamasaki Kai、Matsushita Yuko、Yamashita Satoshi、Ikeda Junji、Udaka Naoko、Tanoshima Reo、Shiba Norio、Tateishi Kensuke、Yamanaka Shoji、Yamamoto Tetsuya、Hirato Junko、Ichimura Koichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 828～832
  • DOI: 10.1111/cas.13903
• [学会発表] ヒト由来中枢神経原発悪性リンパ腫細胞株を用いた腫瘍発生進展機構の解明、治療法探求のためのトランスレーショナル研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立石健祐, 佐々木重嘉, 河津正人, 三宅勇平, 中村大志, 吉井幸恵, 松下裕子, 山中正二, 山本哲哉, 脇本浩明, 永根基雄, 市村幸一
  • 学会等名: 第37回日本脳腫瘍学会学術総会（シンポジウム, Top Scoring Abstract）
• [学会発表] PI3 kinase pathway alterations promote tumor progression and xenograft formation in oligodendroglial tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi K, Nakamura T, Juratli TA, Miyake S, Yamanaka S, Yamamoto T, Ichimura K, Wakimoto H, Cahill DP
  • 学会等名: ASNO meeting
• [学会発表] ヒト由来脳腫瘍細胞株を用いた前臨床研究-多施設共同研究の進捗状況について (2019)
  • 著者名/発表者名: 立石健祐, 三宅茂太, 三宅勇平, 笹目丈, 中村大志, 山本哲哉
  • 学会等名: 神奈川脳神経外科懇話会