研究課題
神経膠腫(グリオーマ)のアルキル化剤治療後に生じるDNA高変異状態と悪性転化の機序解明を図ること、またDNA高変異状態を呈したグリオーマに対する治療標 的の探求を図ることを研究目的に掲げ、独自に樹立した内因性IDH1変異グリオーマ細胞を用いてmismatch repair遺伝子の一つであるMSH6のノックダウンを図っ た。この細胞とコントロール細胞に対しTMZを長期間にわたり連続投与した。Whole exome sequencing(WES)を用いて変異状態を検討したところ、コントロール 細胞と比較してtumor mutational burden が著明に上昇しており、またアルキル化剤投与後に特有の塩基置換パターンが確認されたことからTMZ誘発性にDNA hypermutation phenotype (HM)が発生した可能性が強く示唆された。これらのペア腫瘍細胞モデルはいずれもin vitro培養下で安定して増殖可能となった。これ によりDNA高変異状態の及ぼす生物学的特徴を検証可能なIDH1変異グリオーマ細胞株の樹立を世界に先駆けて成功した。これによりDNA高変異状態への移行プロセスを研究レベルでモニタリング可能となった。これらの細胞に対してドラッグスクリーニングを行い、複数の化合物が候補薬剤として見出されている。現在確証実験を細胞実験を通じて行っている。コントロール細胞とTMZ長期投与後HMを呈した細胞をマウス脳内に定位的に移植し生存分析を行ったが、両群間で予後に有意な差は 認められなかった。このことはTMZ誘発性DNA高変異自体は必ずしも腫瘍増殖促進に大きな役割を果たすわけではないことが判明した。加えて内因性DNA高変異グリオーマモデル (YMG6R)からIDH変異HMグリオーマ細胞株を作成した。興味深いことに経時的に得られた再発検体と細胞株をそれぞれ検討したところ、 HMは可逆的な変化を示した。このことからもHM自体がグリオーマの悪性化促進に及ぼす影響は乏しいことが判明した。
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Clinical Cancer Research
巻: in press ページ: OF1～OF15
10.1158/1078-0432.CCR-21-3622
Blood
巻: 138 ページ: 382～386
10.1182/blood.2020010137
Brain Tumor Pathology
巻: 38 ページ: 173～182
10.1007/s10014-021-00408-z
Neurological Surgery 脳神経外科
巻: 49 ページ: 476～484
10.11477/mf.1436204419
Cancers
巻: 13 ページ: 1415～1415
10.3390/cancers13061415
Journal of Neuropathology & Experimental Neurology
巻: 80 ページ: 247～253
10.1093/jnen/nlaa161
巻: 80 ページ: 129～136
10.1093/jnen/nlaa141
