• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2021 年度 実施状況報告書

メラトニン受容体を介したミトコンドリア膜電位制御のメカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 19K09489
研究機関奈良県立医科大学

研究代表者

中川 一郎  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (20550825)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワードPost-conditioning / ischemic tolerance / melatonin / neuroprotection / mitochondria / calcium / wholecell recording
研究実績の概要

これまでに我々は虚血耐性現象(ischemic postconditioning;ischemic PostC)の機序にミトコンドリア膜電位制御が関与していることを報告してきた。メラトニンは内因性ホルモンとして知られており、近年メラトニン受容体(MT)を介した神経保護効果が注目されているがその詳細な機序は明らかになっていない。今回我々はメラトニンによる神経保護効果がischemic PostCと類似の機序を介するとの仮説を電気生理学的に検証した。C57BLマウスの海馬CA1錐体細胞を用いた。パッチクランプ法を用いて虚血負荷後のspontaneous EPSC(sEPSC)の変化を測定し、7.5分間の虚血負荷後のメラトニンを投与したメラトニン投与群と、コントロール群の間でsEPSCの頻度を計測した。また同群間の虚血負荷後の死細胞数について組織学的に計測した。さらに細胞内カルシウム濃度、ミトコンドリア膜電位およびNMDA受容体電流の虚血負荷後の変化を測定し、コントロール群、メラトニン投与群、MT作動薬+阻害薬群、ミトコンドリアに存在するpermeability transition pore(mPTP)閉鎖薬投与群において群間比較を行った。メラトニン投与により、sEPSCおよび細胞内カルシウム濃度の上昇は有意に抑制され、組織学的に虚血負荷による死細胞数も有意に抑制された。またメラトニン投与によりミトコンドリア膜電位は再灌流後に有意な脱分極を示した。NMDA受容体電流に関してはメラトニン、MT作動薬により有意に抑制されたが、mPTP阻害薬によりその効果はキャンセルされた。メラトニンによる薬剤性postCはMTを介してミトコンドリア膜電位の部分的脱分極を誘導し、NMDA受容体活性を低下させることにより、細胞内カルシウム流入を抑制することで神経保護効果をもたらすことが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

予定通り実験は終了し、仮説を支持する結果が得られた。

今後の研究の推進方策

Ischemic postconditioning(PoC)とは、神経細胞に致死的な虚血負荷が加わった後に軽度の虚血負荷を加えることで、最初に加えた虚血によるダメージに対して神経保護作用がもたらされる現象である。この機序については虚血時の細胞質Ca2+濃度・ミトコンドリアCa2+濃度の調整およびミトコンドリア機能の維持・調整が非常に重要となる。今回我々はメラトニンによる神経保護効果がischemic PostCと類似の機序を介することを示した。一方、近年PoCにおけるミトコンドリアCa2+動態を司るミトコンドリアカルシウムユニポーター(MCU)の役割が注目されているが、MCU動態に関する電気生理学的な評価は十分行われていない。今後は神経細胞におけるPoCでのMCUの役割についてパッチクランプ法によるホールセルレコーディングによりMCU動態を詳細に検討しPoCの機序を電気生理学的に解明する。

次年度使用額が生じた理由

発表論文の投稿費用に充てる。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Melatonin-Induced Postconditioning Suppresses NMDA Receptor through Opening of the Mitochondrial Permeability Transition Pore via Melatonin Receptor in Mouse Neurons2022

    • 著者名/発表者名
      Furuta Takanori、Nakagawa Ichiro、Yokoyama Shohei、Morisaki Yudai、Saito Yasuhiko、Nakase Hiroyuki
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 ページ: 3822~3822

    • DOI

      10.3390/ijms23073822

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Melatonin-Induced Postconditioning Suppresses NMDA Receptor through Opening of the Mitochondrial Permeability Transition Pore via Melatonin Receptor in Mouse Neurons2022

    • 著者名/発表者名
      Sasaki H, Furuta T, Nakagawa I
    • 学会等名
      Brain PET 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] メラトニン受容体を介したChemical Postconditioningはミトコンドリア膜電位制御を介して神経保護効果をもたらす2022

    • 著者名/発表者名
      佐々木弘光、古田隆徳、中川一郎 他
    • 学会等名
      Stroke2022
  • [学会発表] メラトニンによる薬剤性postconditioningにおけるミトコンドリア膜電位制御メカニズム2021

    • 著者名/発表者名
      古田隆徳、中川一郎、横山昇平 他
    • 学会等名
      第64回日本脳循環代謝学会

URL: 

公開日: 2022-12-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi