後縦靭帯骨化症における肥満/耐糖能異常に関連する遺伝素因と環境因子の探索

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09566
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 遠藤 努 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (90805293)
• 研究分担者: 高畑 雅彦 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (40374368)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 後縦靭帯骨化症 / 肥満 / 遺伝子 / ゲノムワイド相関解析 / 2型糖尿病

研究実績の概要

脊柱後縦靭帯骨化症（OPLL）は、過去にゲノムワイド相関解析(GWAS)を含む数々の研究がなされてきたが、病因は未だ不明な点が多い。OPLLと他形質、特に2型糖尿病（T2D）、肥満度（BMI）との関連が注目されているが、因果関係は証明されていなかった。本研究では、規模を拡大したGWASと遺伝統計学的アプローチにより、OPLLの新たな病因を発見することを目的とした。
3コホートから成り立つOPLL患者2,010人を含む日本人22,016人を対象としGWASメタ解析を行った。さらにOPLLを頚椎・胸椎OPLLに分類し、サブタイプでのGWASメタ解析を行った。GWASメタ解析結果と既報の日本人99形質のGWAS要約統計量を用い、OPLLと他形質との遺伝的相関(GC)を算出した。有意なCGの示された形質に対し、メンデルランダム化解析(MR)を行い、形質とOPLLとの因果関係を評価した。また、BMIの遺伝的リスクスコア(PRS)を作成し、OPLLサブタイプ間での効果量を比較した。
GWASメタ解析で14の有意な遺伝子領域を同定した。うち8つは新規領域であり、TMEM135、WWP2など骨代謝と関連する候補感受性遺伝子を同定した。さらに、頚椎OPLLで3領域、胸椎OPLLで8領域の有意な遺伝子領域を同定した。GCはT2D、BMIと正の相関、脳動脈瘤、骨粗鬆症と負の相関を示した。MRにより高BMI、高骨密度とOPLLに有意な因果関係が示された。しかし、T2Dとの因果関係は示されず、既報のT2DとOPLLの関連には高BMIの交絡が示唆された。BMI-PRSの効果量は頚椎OPLLと比較し、胸椎OPLLで有意に高かった。
【考察および結論】OPLLの新規遺伝子領域が同定され、治療介入可能な形質であるBMIとの因果関係が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Association Between Vitamin A Intake and Disease Severity in Early-Onset Heterotopic Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament of the Spine (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Endo, Shiro Imagama, Satoshi Kato, Takashi Kaito, Hiroaki Sakai, Shiro Ikegawa, Yoshiharu Kawaguchi, Masahiro Kanayama, Yuichiro Hisada, Yoshinao Koike, Kei Ando, Kazuyoshi Kobayashi, Itaru Oda, Kazufumi Okada, Ryo Takagi, Norimasa Iwasaki, Masahiko Takahata
  • 雑誌名: Global Spine Journal 巻: － ページ: 1～11
  • DOI: 10.1177/2192568221989300
  • オープンアクセス
• [学会発表] 成人期早・中期の肥満による脊柱後縦靭帯骨化症重症化と脂肪由来生理活性分子アディポカインの特徴的分泌パターン (2021)
  • 著者名/発表者名: 小池良直、高畑雅彦、遠藤努，今釜史郎，加藤仁志，坂井宏旭，海渡貴司，金山雅弘，川口善治，岩崎倫政
  • 学会等名: 第140回北海道整形災害外科学会