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2020 年度 実施状況報告書

トロンビンによる椎間板変性メカニズムにおける新規制御因子の解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K09594
研究機関山梨大学

研究代表者

波呂 浩孝  山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10313264)

研究分担者 安藤 隆  山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (10377492)
小山 勝弘  山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30313779)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード椎間板変性 / トロンビン / MCP-1 / PAR1 / MMP3
研究実績の概要

椎間板変性のメカニズムを特定することは、腰椎疾患の成因解明に極めて重要である。我々は、これまでに椎間板ヘルニア退縮のメカニズムを同定してきており、炎症性サイトカイン(TNF-α、TWEAK、MCP-1)や蛋白分解酵素(MMPs)や血管新生因子(VEGF)やマクロファージの遊走が、重要であることが明らかとなっている。椎間板ヘルニア退縮と椎間板変性の機序において、いずれも炎症に起因することがわかっており、今回、これら一連のメカニズムのイニシエーターを同定すべく、実験を行った。その結果、新たな炎症イニシエーターとして、凝固因子として知られるトロンビンが候補にあがった。令和元年度の研究成果として以下のことが実験で明らかになった。1)マウス椎間板には、トロンビンの受容体であるPAR1が発現していること、2)トロンビンはPAR-1を介し椎間板に作用し、MCP-1発現を増加させること、3)そのMCP-1はマクロファージ遊走能を促進させること、4)また、トロンビンの刺激がマウス椎間板におけるMMP-3の発現を増加させ、5)さらに椎間板の変性をみたサフラニンO染色では髄核の変性がより進行していることががわかった。以上の結果よりトロンビンは椎間板において炎症を促進させ、変性をもたらす標的因子の一つであると考えられた。しかし、トロンビンが実際に変性のどの段階に作用しているかは、いまだに不明な部分が多い。今後は、in vitro, in vivoにおけるPAR1受容体のノックアウトを利用して、さらなるメカニズム解明を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

現在の研究成果として、マウス椎間板におけるトロンビンの作用を示してきた。受容体であるPAR1がマウス椎間板に発現していること、また、トロンビンがPAR-1を介し椎間板に作用し、MCP-1発現増加、MCP-1産生、マクロファージ遊走能促進、MMP-3発現増加、椎間板の変性があきらかとなった。今年度は、PAR1以外の受容体(PAR2,3,4)についても検討したが、結果としてPAR1がトロンビンが椎間板変性を引き起こすための主たる受容体であることが分かった。今年度はPAR-1以下の細胞内シグナルについての解析しているが、この部分の遅延がみられる。達成度としては70%程度と考える。

今後の研究の推進方策

今年度までの実験結果をもとに、抗トロンビン抗体の椎間板注入実験を、まずwild typeマウス、その後にPAR-1受容体ノックアウトマウスで実施しその作用を明らかにする。さらに、最適な標的分子を同定し、実際に自然発症腰椎変性ビーグル犬を用いて抗サイトカイン療法を行い、椎間板変性の抑制の評価および治療効果の検討を行う。具体的には、若年ビーグル犬に、物質Xのアンタゴニストなどを経皮的に投与する。評価は、MRI、歩行可能距離、四肢筋力などにて治療効果の検討を行う。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Radiological Assessment of Postoperative Paraspinal Muscle Changes After Lumbar Interbody Fusion With or Without Minimally Invasive Techniques2021

    • 著者名/発表者名
      Kameyama Keigo、Ohba Tetsuro、Endo Tomoka、Katsu Marina、Koji Fujita、Kensuke Koyama、Oda Kotaro、Tanaka Nobuki、Haro Hirotaka
    • 雑誌名

      Global Spine Journal

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1177/2192568221994794

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Risk Factors and Assessment Using an Endoscopic Scoring System for Postoperative Respiratory Complications after Anterior Cervical Decompression and Fusion Surgery2021

    • 著者名/発表者名
      Ohba Tetsuro、Akaike Hiroshi、Fujita Koji、Oda Kotaro、Tanaka Nobuki、Tomokazu Matsuoka、Sakurai Daiju、Haro Hirotaka
    • 雑誌名

      Spine Surgery and Related Research

      巻: 5 ページ: 10~15

    • DOI

      10.22603/ssrr.2020-0104

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Risk factors for subsequent vertebral fracture after acute osteoporotic vertebral fractures2021

    • 著者名/発表者名
      Inose Hiroyuki、Kato Tsuyoshi、Ichimura Shoichi、Nakamura Hiroaki、Hoshino Masatoshi、Togawa Daisuke、Hirano Toru、Tokuhashi Yasuaki、Ohba Tetsuro、Haro Hirotaka、et al.
    • 雑誌名

      European Spine Journal

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1007/s00586-021-06741-3

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Preoperative Thoracic Curve Magnitude and L4 end Vertebra were Risk Factors for Subjacent Disc Wedging after Selective Thoracolumbar/Lumbar Fusion with L3 as the Lowest Instrumented Vertebra in Lenke type 5 Curve Patients2021

    • 著者名/発表者名
      Banno Tomohiro、Yamato Yu、Oba Hiroki、Ohba Tetsuro、Hasegawa Tomohiko、Yoshida Go、Arima Hideyuki、Oe Shin、Mihara Yuki、Ushirozako Hiroki、Takahashi Jun、Haro Hirotaka、Matsuyama Yukihiro
    • 雑誌名

      Spine

      巻: Publish Ahead of Print ページ: _

    • DOI

      10.1097/BRS.0000000000003961

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical Importance, Incidence and Risk Factors for the Development of Postoperative Ileus Following Adult Spinal Deformity Surgery2020

    • 著者名/発表者名
      Ohba Tetsuro、Koyama Kensuke、Oba Hiroki、Oda Kotaro、Tanaka Nobuki、Haro Hirotaka
    • 雑誌名

      Global Spine Journal

      巻: _ ページ: -

    • DOI

      10.1177/2192568220976562

    • 査読あり
  • [備考] 山梨大学大学院整形外科学講座

    • URL

      https://yamanashi-orthop.com/

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公開日: 2021-12-27  

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