Prg4 を標的とした変形性関節症治療薬開発のための基盤研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09641
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80529040)
• 研究分担者: 大島 寧 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50570016) ; 谷口 優樹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80722165)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 変形性膝関節症 / ルブリシン / Prg4 / 関節軟骨

研究実績の概要

前年度から引き続き、これまで申請者らが着目してきた、RunxファミリーのひとつであるRunx3とPrg4の関連を調べた。Prg4CreERt2マウスとRunx3floxマウスを掛け合わせ（Prg4CreERt2;Runx3flox)、変形性膝関節症(OA)モデルを作成し、組織学的解析を行った。Prg4CreERt2;Runx3floxマウスではコントロールに比べて、OAの進行が進んでいた。また、そのメカニズムはRunx3が軟骨保護因子のAcan/Prg4の発現を誘導することで、軟骨保護的に働くと示唆された。
次に、変形性膝関節症以外の組織におけるPrg4陽性細胞の働きに着目した。
マウスのアキレス腱を針で穿刺すると、その修復過程において本来出来てはならない軟骨や骨が腱の一部分に生じる。このモデルを用いて1細胞毎に発現遺伝子を解析するシングルセル解析を行い、修復過程に関わる細胞を全て解析したところ、プロジェニター細胞集団の中にはPrg4陽性細胞があり、Prg4陽性細胞群ではWntシグナルを活性化させるRspo2が高く発現していた。RSPO2の分泌は周囲の細胞の軟骨化や骨化を抑制しており、後縦靭帯骨化症の発症にも関わっていることが分かり、腱、靱帯におけるPrg4陽性細胞は腱・靱帯の維持に関わっていることが示唆された。
顎関節組織におけるPrg4の発現に注目した。リウマチマウスモデルの顎関節組織から、顎関節滑膜と下顎頭の軟骨組織を顕微鏡下でそれぞれ採取し、RNA抽出後、Bulk RNAseq解析を行った。Prg4は下顎頭表層軟骨より滑膜で高く発現していた。正常関節頭でPrg4は発現しているが、リウマチの進行に伴い、Prg4の発現は減少していた。これらのことから、Prg4は顎関節滑膜で関節の恒常性維持を調節しているのではないかと示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School/Boston Children's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School/Boston Children's Hospital
• [雑誌論文] Cathepsin K degrades osteoprotegerin to promote osteoclastogenesis in vitro (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawai Ryota、Sugisaki Risa、Miyamoto Yoichi、Yano Fumiko、Sasa Kiyohito、Minami Erika、Maki Koutaro、Kamijo Ryutaro
  • 雑誌名: In Vitro Cellular & Developmental Biology - Animal 巻: 59 ページ: 10～18
  • DOI: 10.1007/s11626-023-00747-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A common variant rs2054564 in ADAMST17 is associated with susceptibility to lumbar spondylosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Yuki、Akune Toru、Nishida Nao、Omori Go、HA Kim、Ueno Kazuko、Saito Taku、Oichi Takeshi、Koike Asako、Mabuchi Akihiko、Oka Hiroyuki、Muraki Shigeyuki、Oshima Yasushi、Kawaguchi Hiroshi、Nakamura Kozo、Tokunaga Katsushi、Tanaka Sakae、Yoshimura Noriko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 4900
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32155-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Congenital atlanto-occipital dislocation in a patient with Down syndrome: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Onodera Ryoko、Sakamoto Ryuji、Taniguchi Yuki、Hirai Shima、Matsubayashi Yoshitaka、Kato So、Oshima Yasushi、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: Skeletal Radiology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00256-023-04297-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kosei、Yano Fumiko、Taniguchi Yuki、Tanaka Sakae、Saito Taku、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 6187
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33744-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RSPO2 defines a distinct undifferentiated progenitor in the tendon/ligament and suppresses ectopic ossification (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Naohiro、Taniguchi Yuki、Yano Fumiko、Tanaka Sakae、Saito Taku、et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 ページ: eabn2138
  • DOI: 10.1126/sciadv.abn2138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of conditioned medium obtained from human adipose-derived stem cells on skin inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Fumiko、Takeda Taiga、Kurokawa Takafumi、Tsubaki Toshiya、Chijimatsu Ryota、Inoue Keita、Tsuji Shinsaku、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 20 ページ: 72～77
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noninvasive Skin Autofluorescence of Advanced Glycation End Products for Detecting Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament in the Thoracic Spine (2022)
  • 著者名/発表者名: Doi Toru、Horii Chiaki、Tozawa Keiichiro、Nakarai Hiroyuki、Sasaki Katsuyuki、Yoshida Yuichi、Ito Yusuke、Ohtomo Nozomu、Sakamoto Ryuji、Nakajima Koji、Nagata Kosei、Okamoto Naoki、Nakamoto Hideki、Kato So、Taniguchi Yuki、Matsubayashi Yoshitaka、Tanaka Sakae、Oshima Yasushi
  • 雑誌名: Spine 巻: 48 ページ: E40～E45
  • DOI: 10.1097/BRS.0000000000004516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical outcomes between posterior decompression alone and posterior decompression with fusion surgery among patients with Meyerding grade 2 degenerative spondylolisthesis: a multicenter cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Tozawa Keiichiro、Matsubayashi Yoshitaka、Kato So、Doi Toru、Taniguchi Yuki、Kumanomido Yudai、Higashikawa Akiro、Yosihida Yuichi、Kawamura Naohiro、Sasaki Katsuyuki、Azuma Seiichi、Yu Jim、Hara Nobuhiro、Iizuka Masaaki、Ono Takashi、Fukushima Masayoshi、Takeshita Yujiro、Tanaka Sakae、Oshima Yasushi
  • 雑誌名: BMC Musculoskeletal Disorders 巻: 23 ページ: 902
  • DOI: 10.1186/s12891-022-05850-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト脂肪幹細胞由来培養上清のヒト線維芽細胞とヒト表皮角化細胞に対する効果の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子、齋藤琢ら
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会総会
• [学会発表] ヒト脂肪幹細胞由来培養上清のヒト線維芽細胞とヒト表皮角化細胞に対する効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子、齋藤琢ら
  • 学会等名: 第40回日本ヒト細胞学会学術集会
• [学会発表] 関節形成・維持機構におけるPrg4の役割の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子, 斎藤琢、Matthew Warman, 田中栄
  • 学会等名: 第40回 日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態は滑膜の特異的サブセットにより制御される (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮原潤也, 小俣康徳, 千々松良太, 岡田寛之, 寺島明日香, 矢野文子, 田中栄, 齋藤琢
  • 学会等名: 第40回 日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 抗コラーゲン抗体関節炎マウスに生じる慢性疼痛に対するBaricitinibの抑制作用の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 真壁健太, 小俣康徳, 岡田寛之, 岡田寛之, 千々松良太, 寺島明日香, 矢野文子, 田中栄, 齋藤琢
  • 学会等名: 第40回 日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 1細胞骨アトラス作成とその利活用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之, 岡田寛之, 谷彰一郎, 谷彰一郎, 小野寺晶子, 小俣康徳, 小俣康徳, 寺島明日香, 寺島明日香, 矢野文子, 斎藤琢, 斎藤琢, 東俊文, BARON Roland, 田中栄, 鄭雄一, 北條宏徳
  • 学会等名: 第40回 日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Baricitinib Ameliorates Residual Neuropathic Pain in Collagen Antibody-Induced Arthritis Mice by Suppressing Inflammation of the Dorsal Root Ganglion (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenta Makabe, Yasunori Omata, Hiroyuki Okada, Ryota Chijimatsu, Asuka Terashima, Fumiko Yano, Sakae Tanaka and Taku Saito
  • 学会等名: ACR Convergence 2022
  • 国際学会
• [備考] 東京大学整形外科学教室 第一研究室&骨・軟骨再生医療講座
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/examination/endowed-course/
• [備考] 昭和大学歯学部口腔生化学講座
  • URL: https://www10.showa-u.ac.jp/~oralbio/