Stat3を標的とした慢性炎症性関節炎および関節破壊制御

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09655
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮本 佳奈 熊本大学, 病院, 医員 (60464997)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 関節炎

研究実績の概要

関節炎と関節破壊が慢性的に経過する疾患である関節リウマチ（RA）や自己炎症症候群では、長期的にADLやQOLに重大な支障をきたすが、なぜ関節炎と関節破壊の両方が慢性的に持続するのか、ということは明らかではなかった。我々は、この関節炎と関節破壊の慢性化は、炎症性サイトカインによる炎症性サイトカイン誘導、つまり炎症性サイトカインのポジティブフィードバックループにより生じること、このループには転写因子Stat3が必須の役割を担っていることを見出した（Int Immunol 2011, Sci Rep 2017）。RAについては、マウスモデルを用いてStat3のコンディショナルノックアウトマウス（Stat3 cKO）を用いて関節炎と関節破壊のいずれもが抑制できることを見出している（Sci Rep 2017）。そこで、本研究ではRAについてはStat3を阻害する阻害薬の開発を、有用な動物モデルがなく解明が特に進んでいない自己炎症症候群については、治療標的を同定することを目的とした。まず新たな自己炎症症候群モデルマウスとして、アダルトにおいて全身的なhuman IL-1 (hIL-1)を発現するhIL-1 cTgマウスを新規に樹立し、大関節優位の関節炎の発症など、ヒトの自己炎症症候群を非常によく反映するモデルの樹立に成功した。このモデルでは、関節滑膜や軟骨下骨でStat3が活性化しており、Stat3 cKOとhIL-1 cTgとの交配によっては、hIL-1 cTgに見られる関節炎と関節破壊が有意に抑制できることを見出した（Sci Rep 2018）。一方、RAについてはin silicoスクリーニングにより、Stat3を阻害する阻害薬の同定に成功し、in vivoのRAモデルにおいても関節炎の抑制効果を発揮することを見出した（論文準備中）。

研究成果

• [雑誌論文] Osteonecrosis development by tooth extraction in zoledronate treated mice is inhibited by active vitamin D analogues, anti-inflammatory agents or antibiotics (2022)
  • 著者名/発表者名: Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Ito E, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Morita M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03966-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hao1 Is Not a Pathogenic Factor for Ectopic Ossifications but Functions to Regulate the TCA Cycle In Vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Hirayama A, Matsumoto T, Sato Y, Kobayashi T, Ikeda S, Maruyama M, Kaneko M, Shigeta M, Ito E, Soma T, Miyamoto K, Soga T, Tomita M, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.3390/metabo12010082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient alendronate administration to pregnant or lactating mothers prevents bone loss in mice without adverse effects on offspring (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Bone 巻: 153 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116133
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Metabolomic Profile Predictive of New Osteoporosis or Sarcopenia Development (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Hirayama A, Sato Y, Ikeda S, Maruyama M, Soga T, Tomita M, Nakamura M, Matsumoto M, Yoshimura N, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.3390/metabo11050278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synoviolin is not a pathogenic factor for auto-inflammatory diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Sato Y, Kobayashi T, Ito E, Soma T, Kimura A, Miyamoto K, Kobayashi S, Harato K, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 558 ページ: 183-188
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.04.093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 542 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food restriction reduces cortical bone mass and serum insulin-like growth factor-1 levels and promotes uterine atrophy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2021)
  • 著者名/発表者名: Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 39 ページ: 372-384
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH2 mutation promotes skeletal muscle atrophy in mice via accumulation of oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Bone 巻: 142 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115739
  • 査読あり