| 研究課題/領域番号 |
19K09680
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
三輪 祐子 愛知医科大学, 医学部, 助教 (90572941)
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| 研究分担者 |
齋藤 尚二 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00635609)
岩崎 研太 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (10508881)
小林 孝彰 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70314010)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | BKウイルス / 腎移植 / 免疫抑制 |
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| 研究実績の概要 |
腎移植後のBKウイルス（BKV）の再活性化は、BKVに対する特効薬がないことと検査系の確立が不十分なため、過剰免疫抑制により腎症に進展しうる。一方で、感染症後の免疫抑制剤の減量は、細胞性の拒絶反応はもちろん、新規のドナー特異的抗体 (de novo Donor Specific Antibody (DSA)) 産生による抗体関連型拒絶反応が惹起し、移植腎の長期生着を阻んでしまう。本研究は、腎移植後に起こるBKV再活性化をモデルに、BKV腎症に進展させず、なおかつde novo DSAの産生を促さない適切な免疫抑制療法達成をするために、今年度は(1)移植前のドナー・レシピエント(D/R)の検体を用いたBKVの再活性化のリスク因子の探索と(2)移植前後のレシピエントのBKVに特異的なT細胞性免疫状態測定法の開発を行った。(1) 移植前のD/Rの尿検体排出量は、PCRで定量したが、BKV血症のリスク因子にはならなかった。(BKV viremia vs.non-BKV viremia D:P=0.260, R:P=0.258)サブタイプの解析は、BKV血症群で、III型が健常人の割合より多い傾向にあった。（健常人群（３％），BKV血症群(30%)）移植前のBKVに対する抗体価は、recipientのanti BKV IgGが低い場合,そしてdonorの抗体価が高い場合、リスク因子となりうることがわかった。(D(+)/R(-), P=0.003)(2)については、ELISPOTアッセイを用い、刺激にBKV Large T領域のペプチドプールを用いたが、反応するBKV特異的T細胞を検出することはできなかった。 今回我々のdataでは、recipientのanti BKV IgGが低く、donorの抗体価が高い場合、リスク因子となることがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究は、腎移植後に起こるBKV再活性化を、BKV腎症に進展させず、なおかつde novo DSAの産生を促さない適切な免疫抑制療法及び、治療法を確立し、グラフトの長期生着を目指す。そのために次の3つの点を明らかにする。
(1) 移植前の潜在的なBKV感染（ドナー・レシピエン卜）とBKV再活性化との関連性。
(2) BKV特異的反応性を持つT細胞リンパ球測定法の確立。
(3) BKV感染による、血管内皮細胞上のHLA class I,II発現への影響。
２年目の今年度までに、(2)のBKV特異的T細胞の検出まで、着手し、その検出法はまだ確立できていないが、トライアンドエラーの中で、刺激として、ペプチド以外を用いる方法、例えばサブクラスの違うBKVの抗原をHLA class I,II抗原を発現する細胞に導入し、HLA class I,II上に結合させ、ELISPOTの抗原として用いる方法も考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
免疫抑制状態下にある移植患者は、通常では増大しない体内に常在するウイルスの再活性化が発生しうる。BKVの再活性化は、移植においてBKV腎症の原因となり、グラフト喪失にもつながる。現在のところBKVに対する特効薬は 開発されておらず、免疫抑制下の移植患者はウイルス感染のモニタリングが推奨されている。 移植前の潜在的なBKV感染の調査として、腎移植後のBKV再活性化が、ドナー腎由来なのか、レシピエント由来なのか長らく問われている。2014年、腎移植後に起こるBKV再活性化がドナー腎からの持ち込みの可能性が極めて高く、移植前の尿中BKV排出は、移植後のBKV腎症、血症のリスクファクターになることが示された。(J. Clin. Virol. 2014) BKV にはサブタイプがあるため、レシピエント体内に存在する中和抗体が、ドナー腎由来のBKVには効果がない場合もあり、BKV再活性化の可能性が高いことも考察されている。そのような場合、BKV治療には、中和抗体治療が予防投与でも、又細胞に取り込まれたBKVにでも、ADCC,オプソニン活性により、増殖を抑制できる可能性はあるのではないかということで、BKV再活性化の制御ということで、細胞性免疫、液性免疫の両方向からのアプローチで研究を進めていく必要性があると考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度は、臨床において、BKV-DNA量のモニタリングを行っている検体と重なる部分があったため, ウイルス抽出キットを併用して行うことができた。そのため生じた次年度使用額の使用計画は、本年度行った抗BKV抗体価検出のELISAアッセイを発展させ、各サブタイプにも対応できる中和抗体アッセイの確立に充当する。
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