生後の精巣発育および機能獲得に関与する新たな分子機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09682
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 宮戸 真美 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 上級研究員 (00386252)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 精巣 / 子宮内低栄養 / MAMLD1 / 性分化疾患

研究実績の概要

モデル動物とヒト疾患患者を対象にした解析から、2021年度は下記の成果が得られた。
子宮内発育不全で出生した男児・男性は、尿道下裂などの外性器異常を示す割合が高いことが知られている。子宮内低栄養状態が精巣に与える影響を明らかにするため、野生型マウスを用いて胎生期および生後における精巣の形態と機能の変化を解析した。通常食あるいは栄養制限食（妊娠6.5日から栄養摂取量を50%に制限）を与えて子宮内の栄養状態が異なる妊娠マウス2群を用意し、それぞれから得られるオス胎仔と出生したオス個体について解析した。その結果、通常食飼育の妊娠マウスに比べて、栄養制限食の妊娠マウスでは胎仔（胎生17.5日胚、妊娠後期）の体重が減少し、子宮内発育不全を呈した。また、同時期に精巣内男性ホルモン濃度および男性ホルモン産生酵素遺伝子発現量が半減していた。さらに、通常食飼育の妊娠マウスから出生したオスに比べて、栄養制限食の妊娠マウスから出生したオスでは生後6週齢の時点で精巣上体内の精子数が有意に減少していることを見出した。われわれは、子宮内発育不全が外性器異常および不妊症を招く原因であることを明らかにした。さらに、本研究は精巣機能不全がDOHaDスペクトラムに含まれることを示すものである。
性分化関連因子であるMAMLD1の機能喪失は患者とモデル動物において生後の精巣容量の減少を招くことが知られている。また、ヒトにおいてMAMLD1の病的バリアントは、出生時に生殖器異常を引き起こす可能性が高く、年齢による精巣機能の低下と関連している可能性がある。われわれは、MAMLD1の病的バリアントと性分化疾患の発症における遺伝子間相互作用の関連、およびMAMLD1の細胞内機能について報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Intrauterine hyponutrition reduces fetal testosterone production and postnatal sperm count in the mouse. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Y, Ono H, Konno A, Yao I, Itoh H, Baba T, Morohashi K, Katoh-Fukui Y, Miyado M, Fukami M and Ogata T.
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 6 ページ: bvac022
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressive role of lactoferrin in overweight-related female fertility problems. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato B, Kanai S, Sakaguchi D, Yajima K, Matsumoto Y, Morohoshi K, Kagaya S, Izumo N, Ichinose M, Kang W, Miyado M, Miyado K and Kawano N.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 14 ページ: 938
  • DOI: 10.3390/nu14050938.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mosaic loss of the Y chromosome and men's health. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukami M and Miyado M.
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 21 ページ: e12445
  • DOI: 10.1002/rmb2.12445.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAMLD1 and differences/disorders of sex development: An update. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Fukami M and Ogata T.
  • 雑誌名: Sexual Development 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1159/000519298.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural and numerical Y chromosomal variations in elderly men identified through multiplex ligation-dependent probe amplification. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara Y, Miyado M, Suzuki E, Niida S, Ozaki K and Fukami M.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 1181～1184
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00943-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantification of androgens and their precursors in full-term human placenta. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Matsumoto K, Miyado M, Miyashiro Y, Sago H, Horikawa R and Fukami M.
  • 雑誌名: European Journal of Endocrinology 巻: 185 ページ: K7～K11
  • DOI: 10.1530/EJE-21-0312.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of liquid-liquid separation in endocrine and living cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiba K, Katoh-Fukui Y, Yoshida K, Narumi S, Miyado M, Hasegawa Y and Fukami M.
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 5 ページ: bvab126
  • DOI: 10.1210/jendso/bvab126.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GNAS-Gsα機能亢進型バリアントに起因する新たな先天性腎疾患の発見． (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美，緒方勤，深見真紀．
  • 雑誌名: 糖尿病・内分泌代謝科（科学評論社） 巻: 53 ページ: 71～77