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2020 年度 実施状況報告書

前立腺癌における免疫細胞―サイトカインネットワークの解明及び治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K09689
研究機関大阪大学

研究代表者

野々村 祝夫  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30263263)

研究分担者 松下 慎  大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40824785)
藤田 和利  近畿大学, 医学部, 准教授 (50636181)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード前立腺癌 / 発癌 / 高脂肪食 / サイトカイン / 免疫細胞 / 炎症 / 肥満 / メトフォルミン
研究実績の概要

これまでの研究で、PTEN knockoutマウスに高脂肪食を与えることで、前立腺癌の進展が促進されることを明らかにしたが、そこには腫瘍内に浸潤したマクロファージによるサイトカイン、特にインターロイキン6(Il6)が関与する事も明らかにした。同マウスモデルにおいて、セレコキシブの投与によって、高脂肪食の腫瘍増殖促進効果が打ち消されることもこれまでの研究で明らかにしていたが、Il6経路に直接作用しているのかどうか不明であった。その後の研究により、抗Il6受容体抗体によってこれらの効果が消失する事を明らかとし、高脂肪食投与による前立腺癌増殖促進がIl6経路を介していることを直接的に証明した。また、アラバマ大学との共同研究では、肥満(高BMI)前立腺癌患者の前立腺組織には、正常BMIの前立腺癌患者と比較して腫瘍浸潤マクロファージやMDSC(Myeloid-derived suppressor cell)が増加し、リン酸化STAT3も増加していることを明らかにした。
高脂肪食の摂取によってなぜ炎症が起こるのかを探るために、腸内細菌叢に着目した。PTEN knockoutマウスでは高脂肪食投与で前立腺癌の増殖は促進され、その重量は増えるが、抗生剤(アンピシリン、バンコマイシン、メトロニダゾール、ネオマイシンのカクテル)を同時に投与すると、高脂肪食による増殖促進効果が消失し、前立腺癌細胞におけるKi-67 indexも低下した。さらにcDNA microarray解析により、Igf1遺伝子の発現低下が見られた。Igf1の産生を促進する、腸内細菌の代謝産物としてshort chain fatty acid (SCFA)に着目した。SCFAはIgf1産生を介して、骨形成を促進する等の報告がある。現在、SCFA直接投与によるマウス前立腺癌の変化を調べている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

PTEN knockoutマウスにおける前立腺発癌を用いて、このモデルにおけるIL6経路の活性化を証明し、炎症と前立腺発癌、癌の増殖促進の関係を明らかにした。さらに、高脂肪食が促進するメカニズムとして、調査委細菌の代謝産物であるshort chain fatty acid (SCFA)を介したIGF1産生が重要である事を明らかにした。これらの研究成果は前立腺発癌、前立腺癌の増殖におけるサイトカイン、免疫細胞、腸内細菌叢が相互に関連していることを示した新知見であり、順調に研究は進んでいると思われる。

今後の研究の推進方策

前立腺発癌の促進に関わる腸内細菌叢を調べ、特定の菌種を同定できれば、前立腺癌の予防に繋がると考える。具体的には、抗生剤カクテルの投与によってこのモデルマウスの腸内細菌叢にどのような変化生じるかを調べる予定である。さらに、高脂肪食投与によって変化するマウス便中の細菌叢を16SrRNAを次世代シーケンス(NGS)にて調べることを計画している。こうして同定された腸内細菌がSCFAを産生するかどうかは非常に興味深いと考えている。さらに、ヒトにおける腸内細菌叢の検索も計画している。すなわち、前立腺生検を受ける患者から生検時に便を採取し、やはり16SrRNAをNGSにて調べる予定である。

次年度使用額が生じた理由

研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行したため、当初の見込み額と執行金額が異なった。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Serum core-type fucosylated prostate-specific antigen index for the detection of high-risk prostate cancer.2021

    • 著者名/発表者名
      Fujita K, Hatano K, Tomiyama E, Hayashi Y, Matsushita M, Tsuchiya M, Yoshikawa T, Date M, Miyoshi E, Nonomura N.
    • 雑誌名

      Int J Cancer.

      巻: Epub ahead of print ページ: 1-8

    • DOI

      10.1002/ijc.33517

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Influence of Diet and Nutrition on Prostate Cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      Matsushita M, Fujita K, Nonomura N.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci.

      巻: 21 ページ: 1447-1464

    • DOI

      10.3390/ijms21041447

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The role of actinin-4 (ACTN4) in exosomes as a potential novel therapeutic target in castration-resistant prostate cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      Ishizuya Y, Uemura M, Narumi R, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Nakano K, Hayashi Y, Wang C, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fujita K, Imamura R, Adachi J, Tomonaga T, Nonomura N.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 523 ページ: 588-594

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.12.084

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intratumoral and s.c. injection of inactivated hemagglutinating virus of Japan envelope (GEN0101) in metastatic castration-resistant prostate cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      Fujita K, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Uemura M, Imamura R, Okihara K, Ukimura O, Miki T, Nakajima T, Kaneda Y, Nonomura N.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 115 ページ: 1692-1698

    • DOI

      10.1111/cas.14366

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Application of Anti-Inflammatory Agents in Prostate Cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      Hatano K, Fujita K, Nonomura N.
    • 雑誌名

      J Clin Med.

      巻: 9 ページ: 2680-2706

    • DOI

      10.3390/jcm9082680

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Failure to achieve castrate level of serum testosterone during luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy in a patient with prostate cancer.2020

    • 著者名/発表者名
      Koh Y, Kawashima A, Ujike T, Nagahara A, Fujita K, Kiuchi H, Imamura R, Miyagawa Y, Nonomura N, Uemura M.
    • 雑誌名

      Anticancer Drugs.

      巻: 31 ページ: 1099-1102

    • DOI

      10.1097/CAD.0000000000000986

    • 査読あり
  • [学会発表] 高脂肪食摂取前立腺癌モデルマウスの前立腺組織の網羅的遺伝子発現解析による、高脂肪食が促進する癌増殖メカニズムの解明2021

    • 著者名/発表者名
      松下 慎、藤田和利、林 拓自、冨山栄輔、洪 陽子、中野剛佑、林裕次郎、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、福原慎一郎、木内 寛、植村元秀、辻川和丈、野々村祝夫
    • 学会等名
      日本アンドロロジー学会第39回学術大会
  • [学会発表] 前立腺癌モデルマウスにおいてヒスタミンはH1レセプタを介して高脂肪食による癌の増殖に関与する2020

    • 著者名/発表者名
      松下 慎, 藤田 和利, 弓場 覚, 冨山 栄輔, 洪 陽子, 林 裕次郎, 中野 剛佑, 神宮司 健太郎, 加藤 大悟, 波多野 浩士, 河嶋 厚成, 氏家 剛, 植村 元秀, 辻川 和丈, 森井 英一, 野々村 祝夫
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 自動化マイクロキャピラリー電気泳動法による高Gleason前立腺癌診断法のための血中Core型フコシル化PSA測定法の開発2020

    • 著者名/発表者名
      藤田 和利, 林 裕次郎, 吉川 友康, 山下 謙一郎, 冨山 栄輔, 松下 慎, 中野 剛佑, 加藤 大悟, 波多野 浩士, 河嶋 厚成, 氏家 剛, 植村 元秀, 吉村 一宏, 植村 天受, 三善 英知, 野々村 祝夫
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 前立腺特異的Ptenノックアウトマウスの前立腺癌組織の網羅的遺伝子発現解析による高脂肪食がもたらす癌増大に関与する遺伝子の探索2020

    • 著者名/発表者名
      松下 慎、藤田和利、林 拓自、冨山栄輔、洪 陽子、石津谷祐、王 聡、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、植村元秀、野々村祝夫
    • 学会等名
      第108回日本泌尿器科学会総会
  • [学会発表] マイクロキャピラリー電気泳動免疫蛍光測定装置による血清Core型フコシル化PSA測定法の開発2020

    • 著者名/発表者名
      藤田和利、吉川友康、山下謙一郎、冨山栄輔、松下 慎、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、植村元秀、三好英知、野々村祝夫
    • 学会等名
      第108回日本泌尿器科学会総会
  • [学会発表] 臨床的意義のある前立腺癌の診断における再生検時の前立腺multiparametric MRIの有用性2020

    • 著者名/発表者名
      波多野浩士、加藤大悟、氏家 剛、藤田和利、植村元秀、野々村祝夫
    • 学会等名
      第108回日本泌尿器科学会総会
  • [産業財産権] 前立腺がんを検査する方法2020

    • 発明者名
      野々村祝夫
    • 権利者名
      野々村祝夫
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      K20200150

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公開日: 2021-12-27  

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