卵巣明細胞癌におけるヒストン修飾とmiRNA間のエピゲノムネットワークの解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09775
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鶴賀 哲史 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70570448)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ヒストンメチル化酵素 / EHMT2 / CARM1 / エピゲノムネットワーク

研究実績の概要

卵巣明細胞癌とmiRNAとの関連を検討したが有意な所見が得られなかった。よって以下の検討を行った。①ヒストンメチル化酵素EHMT2阻害剤の卵巣類内膜癌における検討。
当院で手術を施行した卵巣類内膜癌の臨床凍結検体を用いてリアルタイムPCR法を行ったところ正常組織と比較してEHMT2の高発現が認められた。次に卵巣類内膜癌の細胞株を用いてEHMT2阻害剤（BIX-01294、UNC0638、UNC0642）による腫瘍増殖抑制効果を検討した所、有意に細胞増殖が抑制された。かつARID1A変異の有無によって抗腫瘍効果の違いが認められた。
②ヒストンメチル化酵素CARM1子宮体癌における検討
臨床検体当院(手術を施行した子宮体癌の臨床凍結検体52例と、正常子宮内膜4例のEHMT2 mRNA発現量を用いた発現解析により子宮体癌におけるCARM1の優位な高発現が認められた。またsiRNAもしくはCARM1選択的阻害剤を子宮体癌細胞株に添加したところ、アポトーシス誘導性の細胞増殖効果を認められた。
③ヒストンメチル化酵素PRMT6の他のヒストン修飾への関与について
PRMT6はH3R2のメチル化酵素であるが、PRMT6ノックダウン下で他のヒストン修飾の抗体ChIP-seq法、RNA-seq法を行ったところ、有意な下流遺伝子の変化が認められた。この事からヒストンメチル化酵素PRMT6は他のヒストン修飾に影響を及ぼす事が考えられ、エピゲノムネットワークの存在を示唆する結果である。

研究成果

• [雑誌論文] Histone arginine methyltransferase CARM1 selective inhibitor TP-064 induces apoptosis in endometrial cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Futaba、Sone Kenbun、Toyohara Yusuke、Tanimoto Saki、Takahashi Yu、Kusakabe Misako、Kukita Asako、Honjoh Harunori、Nishijima Akira、Taguchi Ayumi、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Iriyama Takayuki、Uchino Mayuyo-mori、Tsuruga Tetsushi、Wada-Hiraike Osamu、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 601 ページ: 123～128
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.02.086
• [雑誌論文] The metabolic stress-activated checkpoint LKB1-MARK3 axis acts as a tumor suppressor in high-grade serous ovarian carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Machino Hidenori、Kaneko Syuzo、Komatsu Masaaki、Ikawa Noriko、Asada Ken、Nakato Ryuichiro、Shozu Kanto、Dozen Ai、Sone Kenbun、Yoshida Hiroshi、Kato Tomoyasu、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki、von Keudell Gottfried、Saloura Vassiliki、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02992-4
• [雑誌論文] Genetic diagnosis of pseudomyxoma peritonei originating from mucinous borderline tumor inside an ovarian teratoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Ayumi、Rokutan Hirofumi、Oda Katsutoshi、Tanikawa Michihiro、Tanimoto Saki、Sone Kenbun、Mori Mayuyo、Tsuruga Tetsushi、Kohsaka Shinji、Tatsuno Kenji、Shinozaki-Ushiku Aya、Miyagawa Kiyoshi、Mano Hiroyuki、Aburatani Hiroyuki、Ushiku Tetsuo、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: BMC Medical Genomics 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12920-022-01188-x
• [雑誌論文] Recurrent cervical cancer with PD-L1 amplification treated with nivolumab: A case enrolled in the BELIEVE trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Daisuke、Taguchi Ayumi、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Shimoi Tatsunori、Tsuruga Tetsushi、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: NA ページ: -
  • DOI: 10.1111/jog.15240