腫瘍随伴マクロファージの免疫学的動態の制御による卵巣癌に対する新規治療戦略の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09826
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 本原 剛志 熊本大学, 病院, 講師 (10457591)
• 研究分担者: 田代 浩徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (70304996) ; 片渕 秀隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90224451)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / マクロファージ / 腫瘍微小環境

研究実績の概要

わが国において卵巣癌は、現在では女性性器悪性腫瘍の中で最も死亡者数の多い予後不良の難治性疾患である。近年、様々な悪性腫瘍の進展や治療抵抗性において、癌細胞を取り巻く腫瘍微小環境が極めて重要な役割を果たしていることが明らかにされている。われわれのこれまでの研究結果からは、腫瘍随伴マクロファージが卵巣癌の腹腔内の播種病巣における腫瘍微小環境の形成に深く関与していることが見出された。
今回われわれは、卵巣癌の腫瘍微小環境の形成に中心的に関与している腫瘍随伴マクロファージの機能的役割について、特に卵巣癌細胞との細胞間相互作用ならびに治療抵抗性に関わる分子機構を明らかにすることを目的とし、解析を行なった。卵巣癌症例における臨床病理学的検討を行った結果、卵巣癌組織中の腫瘍随伴マクロファージがCD163陽性のM2型マクロファージとして免疫抑制性の機能を有していることを明らかにした。さらに、マクロファージの活性化に関与するmacrophage colony stimulating factor-1（CSF-1）の発現が卵巣癌の組織学的悪性度に有意に相関していることを証明した。実際に、卵巣癌細胞ならびにマクロファージにおけるCSF-1受容体の発現について、セルブロックおよび卵巣癌の組織切片を用いて、網羅的な解析を行なった結果、卵巣癌細胞ではなく、腫瘍組織中のマクロファージにおいてこれらCSF-1受容体が発現していることが明らかにされた。以上に示したように、卵巣癌の腫瘍微小環境において卵巣癌細胞とそれを取り巻く周囲の腫瘍随伴マクロファージが相互協調性に機能することで、卵巣癌の進展や治療抵抗性に関与している可能性が考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今回われわれが行なった網羅的な解析によって、卵巣癌細胞と腫瘍随伴マクロファージとの細胞間相互作用の重要性が明らかにされてきた。
現在、いくつかの悪性腫瘍に対して、われわれが着目しているCSF-1受容体を治療標的とした臨床試験が行われている。これまでにわれわれが示した基礎ならびに臨床データを展開させることで、これらは卵巣癌細胞とマクロファージとの細胞間相互作用を阻害するといった新しい治療コンセプトとして、さらなる発展が期待される。
われわれの研究グループがこれまでに継続して行ってきたマクロファージの生物学的機能ならびに卵巣癌細胞の特性に関する研究をさらに進展させ、特に腫瘍微小環境における腫瘍随伴マクロファージの機能的役割を明らかにすることは、卵巣癌の進展ならびに治療抵抗性の分子メカニズムの包括的な理解、そして卵巣癌患者の治療成績の向上に繋がることが期待される。

今後の研究の推進方策

今後われわれは、卵巣癌治療に対する前臨床試験として、われわれが以前に確立した卵巣癌マウスモデル（Motohara T, et al. Carcinogenesis. 32: 1597-1606, 2011）を用いて、CSF-1受容体あるいはCSF-1に対する各種阻害剤による卵巣癌に対する抗腫瘍効果や腫瘍随伴マクロファージを中心とした微小環境形成に及ぼす影響、さらには既存の抗癌化学療法との併用効果を検証する予定である。腫瘍微小環境の形成に中心的に関わる腫瘍随伴マクロファージを標的とした治療が卵巣癌に対する新しい治療戦略として有望であることを明らかにしたい。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症への対応のため、研究計画通りに実施できなかったため。

研究成果

• [雑誌論文] The hallmarks of ovarian cancer stem cells and niches: Exploring their harmonious interplay in therapy resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Motohara T, Yoshida GJ, Katabuchi H.
  • 雑誌名: Semin Cancer Biol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.03.038.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omental metastasis as a predictive risk factor for unfavorable prognosis in patients with stage III-IV epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwagoi Y, Motohara T, Hwang S, Fujimoto K, Ikeda T, Katabuchi H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 26 ページ: 995-1004
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01866-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human papillomavirus genotype contribution to cervical cancer and precancer: Implications for screening and vaccination in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, Iwata T, Yamamoto K, Aoki Y, Maenohara S, Tsuda N, Kamiura S, Takehara K, Horie K, Tasaka N, Yahata H, Takei Y, Aoki Y, Kato H, Motohara T, Nakamura K, Ishikawa M, Kato T, Yoshida H, Matsumura N, Nakai H, Shigeta S, Takahashi F, Noda K, Yaegashi N, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 117 ページ: 2546-2557
  • DOI: 10.1111/cas.14445.
  • 査読あり / オープンアクセス