腫瘍随伴マクロファージの免疫学的動態の制御による卵巣癌に対する新規治療戦略の開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09826
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 本原 剛志 熊本大学, 病院, 講師 (10457591)
• 研究分担者: 田代 浩徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (70304996) ; 片渕 秀隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 名誉教授 (90224451)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / マクロファージ / 腫瘍微小環境

研究実績の概要

本邦において卵巣癌は、現在では女性性器悪性腫瘍の中で最も死亡者数の多い予後不良の難治性疾患である。近年、様々な悪性腫瘍の進展や治療抵抗性において、癌細胞を取り巻く腫瘍微小環境が極めて重要な役割を果たしていることが示されている。われわれのこれまでの研究結果からは、腫瘍随伴マクロファージ（TAM）が卵巣癌の腹腔内の播種病巣における腫瘍微小環境の形成に深く関与していることが見出された。
今回われわれは、卵巣癌の腫瘍微小環境の形成に中心的に関与しているTAMの機能的役割について、特に卵巣癌細胞との細胞間相互作用ならびに治療抵抗性に関わる分子メカニズムを明らかにすることを目的とした。さらに最終的には、それらのクロストークに関わる決定的な分子を同定し治療標的とすることで、卵巣癌に対する革新的な新規治 療戦略の開発を目指す。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでにわれわれが行なった網羅的な解析によって、卵巣癌細胞と腫瘍随伴マクロファージとの細胞間相互作用の重要性が明らかにされた。これらは卵巣癌細胞とマクロファージとのクロストークを阻害するといった新しい治療コンセプトとして、さらなる発展が期待される。実際に、いくつかの悪性腫瘍に対して、これらの細胞間相互作用に密接に関わるコロニー刺激因子1受容体（Colony stimulating factor-1 receptor: CSF1-R）を治療標的とした臨床試験が進められている現状にある。
現在までわれわれは、卵巣癌症例における網羅的な臨床病理学的検討を行った。その結果、卵巣癌組織中のTAMがCD163陽性のM2型マクロファージとして免疫抑制性の機能を有していることを明らかにした。さらに、マクロファージの活性化に関与するCSF-1の発現が卵巣癌の組織学的悪性度に有意に相関していることを示した。また、卵巣癌細胞ならびにマクロファージにおけるCSF-1受容体の発現について、セルブロックおよび卵巣癌の組織切片を用いて解析を行なった結果、卵巣癌細胞ではなく、腫瘍組織中のマクロファージにおいてこれらCSF-1受容体の発現が確認された。
これまでのおおむね研究仮説通りの実験結果が得られており、研究は順調に進行している。

今後の研究の推進方策

今後われわれは、卵巣癌治療に対する前臨床試験として、われわれが以前に確立した卵巣癌マウスモデル（Motohara T, et al. Carcinogenesis. 32: 1597- 1606, 2011）を用いて、in vivoにおいてCSF-1受容体あるいはCSF-1に対する各種阻害剤による卵巣癌に対する抗腫瘍効果や腫瘍随伴マクロファージを中心とした微小環境形成に及ぼす影響、さらには既存の抗癌化学療法との併用効果を検証する予定である。
腫瘍微小環境の形成に中心的に関わる腫瘍随伴マクロファージを標的とした治療が卵巣癌に対する新規治療戦略として有望であることを証明したい。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症への対応により、研究計画通りに実施できなかったため

研究成果

• [雑誌論文] Fertility-sparing surgery for early-stage cervical cancer: A case series study on the efficacy and feasibility of cervical conization followed by pelvic lymphadenectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Motohara T, Iwagoi Y, Tayama S, Tashiro H, Kondoh E, Katabuchi H.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res . 巻: Ahead of print ページ: Ahead of print
  • DOI: 10.1111/jog.15215.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal thrombocytopenia precedes fetal death associated with COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Sagara A, Yamaguchi M, Mikami Y, Motohara T, Ohba T, Kondoh E.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: Ahead of print. ページ: Ahead of print.
  • DOI: 10.1111/jog.15223.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in HPV16/18 Prevalence among Unvaccinated Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia in Japan: Assessment of Herd Effects following the HPV Vaccination Program (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Yamamoto K, Yahata H, Kanao H, Horie K, Konnai K, Nio A, Takehara K, Kamiura S, Tsuda N, Takei Y, Shigeta S, Nakai H, Yoshida H, Motohara T, et al.
  • 雑誌名: Vaccines (Basel). 巻: 10 ページ: 188
  • DOI: 10.3390/vaccines10020188.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human papillomavirus vaccine effectiveness by age at first vaccination among Japanese women (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Yamamoto K, Yahata H, Kanao H, Yokota H, Kato H, Shimamoto K, Takehara K, Kamiura S, Tsuda N, Takei Y, Shigeta S, Matsumura N, Yoshida H, Motohara T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113 ページ: 1428-1434.
  • DOI: 10.1111/cas.15270.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 decreases peritoneal metastasis of ovarian cancer cells by suppressing anoikis resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Motohara T, Kadomatsu T, Doi T, Obayashi K, Oike Y, Katabuchi H, Endo M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 561 ページ: 26-32.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipocyte-like signature in ovarian cancer minimal residual disease identifies metabolic vulnerabilities of tumor-initiating cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Artibani M, Masuda K, Hu Z, Rauher PC, Mallett G, Wietek N, Morotti M, Chong K, KaramiNejadRanjbar M, Zois CE, Dhar S, El-Sahhar S, Campo L, Blagden SP, Damato S, Pathiraja PN, Nicum S, Gleeson F, Laios A, Alsaadi A, Santana Gonzalez L, Motohara T, et al.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6 ページ: e147929.
  • DOI: 10.1172/jci.insight.147929.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The hallmarks of ovarian cancer stem cells and niches: Exploring their harmonious interplay in therapy resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Motohara T, Yoshida GJ, Katabuchi H.
  • 雑誌名: Semin Cancer Biol. 巻: 77 ページ: 182-193.
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.03.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omental metastasis as a predictive risk factor for unfavorable prognosis in patients with stage III-IV epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwagoi Y, Motohara T, Hwang S, Fujimoto K, Ikeda T, Katabuchi H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 26 ページ: 995-1004.
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01866-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 卵巣癌の治療抵抗性ならびに転移における 癌幹細胞とニッチの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本原 剛志
  • 学会等名: 第53回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会 シンポジウム
  • 招待講演