AOによる遺伝性網膜疾患超早期診断補助法の開発とAOデータベースの作成

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09940
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 亀谷 修平 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30302269)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: POC1B / GNAT1 / GUCY2D / DRAM2

研究実績の概要

希少な遺伝性網膜視神経疾患を発症する遺伝子異常による網膜変性の家系と表現型について多数報告した。POC1B遺伝子異常による錐体ジストロフィは眼底所見はほぼ正常であるが、視力低下の強い錐体ジストロフィ、もしくは中心窩機能残存型の錐体ジストロフィを示すことが分かった。これまでGNAT1遺伝子異常による遺伝性網膜疾患は優性もしくは劣性形式の先天停止性夜盲として世界で数例しか報告がなかったが、今回我々は新たに日本人1家系を報告し、この家系では小口病類似の眼底を呈することを報告した。小口病の原因遺伝子であるSAGやGRK1は元々視細胞でGNAT1と密接な機能連携が示されており、本研究にて視細胞内信号伝達の研究が一層深まった。GUCY2D遺伝子の異常により劣性形式ではレーバー先天盲、優性形式では錐体ジストロフィや黄斑ジストロフィが生じることが知られているが、優性遺伝形式をとるのは遺伝子内のDimerization Domain内の10アミノ酸程度の限られた領域に限られている。我々はこの領域内で新たに843番目のアミノ酸の異常により優性形式と考えられる黄斑ジストロフィを呈することを報告した。これはGUCY2D遺伝子内でのDDドメインの機能解析の発展に寄与する発見である。DRAM2遺伝子異常による先天性網膜異常はこれまで数例しか報告がなかったが、我々は日本人3家系のDRAM2遺伝子異常を報告した。これらの中には長期経過を観察できている家系もあり、DRAM2遺伝子異常による表現型は比較的中期（30代から40代）で発症するものの、発症以後は急速に進行し視力、視野の予後が不良であることを報告した。また患者のリンパ球を透過型電子顕微鏡で観察したところ，ミエリン様異常物質が観察された。DRAM2異常により視細胞のみならず体細胞にも異常が生じることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記の研究実績の概要にある通り、1年間に多数の希少な遺伝子異常による遺伝性網膜ジストロフィの家系とその遺伝子解析について報告できた。上記4報以外にも2019年3月から2020年4月までの間に希少な遺伝子異常による遺伝子網膜ジストロフィについて4報の論文を報告し、期間内に8報の論文を報告している。研究は非常に順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

上記の通り、希少な遺伝子異常を持つ遺伝性網膜ジストロフィの家系を多数報告してきたが、一方で比較的一般的に認められる遺伝子異常の家系もエクソーム解析にて多数発見している。これらについては、遺伝子解析と一般的眼科表現型解析では論文として受理されることが難しい面がある。しかし、これらの家系に対して補償光学眼底カメラによる解析を加えることにより、微小形態変化をとらえ報告することは非常に価値の高い事である。また、遺伝性網膜ジストロフィの家系での網膜微小形態異常を評価するための補償光学眼底カメラのよる正常コントロールデータベース作成も進行中であり、これらを推進していく方策である。

次年度使用額が生じた理由

適切に研究費を使用し研究を遂行している。次年度で高額のエクソーム解析を予定しているために一部を繰り越した。

研究成果

• [雑誌論文] Heterozygous GGC repeat expansion of NOTCH2NLC in a patient with neuronal intranuclear inclusion disease and progressive retinal dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takaaki、Katagiri Satoshi、Mizobuchi Kei、Yoshitake Kazutoshi、Kameya Shuhei、Matsuura Tomokazu、Iwata Takeshi、Nakano Tadashi
  • 雑誌名: Ophthalmic Genetics 巻: 41 ページ: 93～95
  • DOI: 10.1080/13816810.2020.1723119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Course and Electron Microscopic Findings in Lymphocytes of Patients with DRAM2-Associated Retinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuniyoshi Kazuki、Hayashi Takaaki、Kameya Shuhei、Katagiri Satoshi、Mizobuchi Kei、Tachibana Toshiaki、Kubota Daiki、Sakuramoto Hiroyuki、Tsunoda Kazushige、Fujinami Kaoru、Yoshitake Kazutoshi、Iwata Takeshi、Nakano Tadashi、Kusaka Shunji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 1331～1331
  • DOI: 10.3390/ijms21041331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel <i>GUCY2D </i>variant (E843Q) at mutation hotspot associated with macular dystrophy in Japanese patient (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Yukito、Kubota Daiki、Oishi Noriko、Maruyama Kaori、Gocho Kiyoko、Yamaki Kunihiko、Igarashi Tsutomu、Takahashi Hiroshi、Kameya Shuhei
  • 雑誌名: Journal of Nippon Medical School 巻: 87 ページ: Epub
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2020_87-207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Characteristics of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake Disease) (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujinami Kaoru、Yang Lizhu、Joo Kwangsic、Tsunoda Kazushige、Kameya Shuhei、Hanazono Gen、Fujinami-Yokokawa Yu、Arno Gavin、Kondo Mineo、Nakamura Natsuko、Kurihara Toshihide、Tsubota Kazuo、Zou Xuan、Li Hui、Park Kyu Hyung、Iwata Takeshi、Miyake Yozo、Woo Se Joon、Sui Ruifang
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 126 ページ: 1432～1444
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.04.032
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phenotypical Characteristics of POC1B-Associated Retinopathy in Japanese Cohort: Cone Dystrophy With Normal Funduscopic Appearance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kameya Shuhei、Fujinami Kaoru、Ueno Shinji、Hayashi Takaaki、Kuniyoshi Kazuki、Ideta Ryuichi、Kikuchi Sachiko、Kubota Daiki、Yoshitake Kazutoshi、Katagiri Satoshi、Sakuramoto Hiroyuki、Kominami Taro、Terasaki Hiroko、Yang Lizhu、Fujinami-Yokokawa Yu、Liu Xiao、Arno Gavin、Pontikos Nikolas、
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 60 ページ: 3432～3432
  • DOI: 10.1167/iovs.19-26650
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autosomal dominant optic atrophy with OPA1 gene mutations accompanied by auditory neuropathy and other systemic complications in a Japanese cohort. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeda-Katahira A, Nakamura N, Hayashi T, Katagiri S, Shimizu S, Ohde H, Matsunaga T, Kaga K, Nakano T, Kameya S, Matsuura T, Fujinami K1, Iwata T, Tsunoda K.
  • 雑誌名: Molecular Vision 巻: 25 ページ: 559-573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel homozygous in-frame deletion of GNAT1 gene causes golden appearance of fundus and reduced scotopic ERGs similar to that in Oguchi disease in Japanese family (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota Daiki、Oishi Noriko、Gocho Kiyoko、Kikuchi Sachiko、Yamaki Kunihiko、Igarashi Tsutomu、Takahashi Hiroshi、Ishida Nobuo、Iwata Takeshi、Mizota Atsushi、Kameya Shuhei
  • 雑誌名: Ophthalmic Genetics 巻: 40 ページ: 480～487
  • DOI: 10.1080/13816810.2019.1686159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Stages of Occult Macular Dystrophy Based on Optical Coherence Tomographic Findings (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Natsuko、Tsunoda Kazushige、Mizuno Yoshinobu、Usui Tomoaki、Hatase Tetsuhisa、Ueno Shinji、Kuniyoshi Kazuki、Hayashi Takaaki、Katagiri Satoshi、Kondo Mineo、Kameya Shuhei、Yoshitake Kazutoshi、Fujinami Kaoru、Iwata Takeshi、Miyake Yozo
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 60 ページ: 4691～4691
  • DOI: 10.1167/iovs.19-27486
  • 査読あり
• [学会発表] 「コロイデレミア」 シンポジウム2「網脈絡膜ジストロフィの最前線 （JEGCスタディ総括、Part 2）」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀谷修平
  • 学会等名: 第67回日本臨床視覚電気生理学会
• [学会発表] A novel homozygous in-frame deletion of GNAT1 gene cause golden discolouration of the fundus and reduced dark-adapted ERG similar to characteristics of Oguchi disease in a Japanese family (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kameya, Daiki Kubota, Kiyoko Gocho, Sachiko Kikuchi, Kunihiko Yamaki, Tsutomu Igarashi, Hiroshi Takahashi, Nobuo Ishida, Kazutoshi Yoshitake, Takeshi Iwata, Atsushi Mizota
  • 学会等名: ARVO 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Functional Characteristics of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake’s disease); EAOMD Report No.2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Lizhu Yang, Kwangsic Joo, Kazushige Tsunoda, Mineo Kondo, Yu Yokokawa Fujinami, Anthony G. Robson, Toshihide Kurihara, Kazuo Tsubota, Shuhei Kameya, Takeshi Iwata, Xuan Zou, Kyu Hyung Park, Yozo Miyake, Se Joon Woo, Ruifang Sui, Kaoru Fujinami
  • 学会等名: ARVO 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Japan Eye Genetics Consortium: National Cohort Survey and Whole Exome Sequencing Results (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Fujinami, Kazutoshi Yoshitake, Takaaki Hayashi, Kazuki Kuniyoshi, Shinji Ueno, Mineo Kondo, Kei Shinoda, Shuhei Kameya, Nobuhisa Nao-i, Hiroyuki Kondo, Yozo Miyake, Takeshi Iwata, Kazushige Tsunoda
  • 学会等名: ARVO 2019
  • 国際学会
• [学会発表] A novel homozygous in-frame deletion of GNAT1 gene cause golden discolouration of the fundus and reduced dark-adapted ERG similar to that of Oguchi disease in a Japanese family (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kameya, Daiki Kubota, Kiyoko Gocho, Sachiko Kikuchi, Kunihiko Yamaki, Tsutomu Igarashi, Hiroshi Takahashi, Nobuo Ishida, Kazutoshi Yoshitake, Takeshi Iwata, Atsushi Mizota
  • 学会等名: ISGEDR 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 眼底動脈壁所見と生活習慣病に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口祐司、岡島史宜、仲村優子、長峯朋子、周東佑樹、久保田大紀、後町清子、亀谷修平、高橋浩、杉原仁、江本直也
  • 学会等名: 第62回 日本糖尿病学会
• [学会発表] 眼底動脈壁所見と生活習慣病に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口祐司、岡島史宜、仲村優子、長峯朋子、周東佑樹、久保田大紀、後町清子、亀谷修平、高橋浩、杉原仁、江本直也
  • 学会等名: 第51回 日本動脈硬化学会
• [学会発表] Rhodopsin（RHO）遺伝子に新規1塩基欠損変異を認めた常染色体優性杆体錐体ジストロフィの1家系 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保田大紀、後町清子、大石典子、丸山佳織、武田幸人、鈴木界、山木邦比古、高橋浩、亀谷修平
  • 学会等名: 第67回 日本臨床視覚電気生理学会
• [学会発表] 全視野ERGで錐体反応良好な黄斑ジストロフィに新規GUCY2D 遺伝子変異を認めた１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田幸人、久保田大紀、後町清子、大石典子、鈴木 界、丸山佳織、山木邦比古、高橋 浩、亀谷修平
  • 学会等名: 第73回 日本臨床眼科学会総会
• [図書] 後眼部アトラス (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀谷修平（共著）
  • 総ページ数: 430
  • 出版者: 総合医学社
  • ISBN: 978-4-88378-686-2