既存薬や神経栄養因子シグナルを活用した視神経の保護と再生療法

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09943
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 原田 知加子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (20435720)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 緑内障 / 視神経保護 / 視神経再生

研究実績の概要

我が国における失明原因の多くは網膜および視神経の変性疾患で占められる。特に最大の失明原因である緑内障に対しては、眼圧降下以外の手法による治療法の開発が期待されている。本研究では網膜神経節細胞の変性モデル動物や視神経挫滅モデル動物を用いて、既存薬や遺伝子治療などを駆使した視神経の保護と再生療法の効果を検討する。
本年度は活性型TrkBのAAVベクターを正常眼圧緑内障の疾患モデルマウスに投与し、網膜神経節細胞の保護効果を得られることを確認した。また同ベクターを視神経挫滅モデル動物に投与した場合には、大変強い視神経軸索の再生効果が得られることを見出した。治療群の中には、一部の視機能が改善する個体も観察され、効果が期待される結果となった。
一方、視神経挫滅後の網膜ではミクログリアが活性化し、主に網膜内層に浸潤することが知られているが、これまでは組織切片による観察しか行われてこなかった。そこで網膜を透明化した後に観察したところ、ミクログリアの遊走や各層における形態の変化、および網膜神経節細胞の貪食像を捕らえることに成功し、論文発表を行った。
さらに本年度はこれまでに世界的に使用されてきた緑内障モデル動物について、その特徴や活用法を含めた総説を筆頭著者として執筆した。遺伝子改変マウスや霊長類モデル等を網羅した上で、我々自身が開発してきたモデルや、それらを用いた最近の研究成果についても総括を行なった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記のように視神経の保護と再生に関する研究が計画通りに進行している。

今後の研究の推進方策

視神経の保護および再生効果の定量化を行い、論文化を進める。

次年度使用額が生じた理由

消耗品費用の節約等により、僅かではあるが残金が生じた。来年度の物品費として活用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of the DOCK-D family proteins in a mouse model of neuroinflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Namekata Kazuhiko、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Azuchi Yuriko、Kitamura Yuta、Harada Chikako、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 ページ: 6710～6720
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.010438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal tension glaucoma-like degeneration of the visual system in aged marmosets (2019)
  • 著者名/発表者名: Noro Takahiko、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Azuchi Yuriko、Hashimoto Nanako、Moriya-Ito Keiko、Komaki Yuji、Lee Chia-Ying、Okahara Norio、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Kim Euido、Nakano Tadashi、Tsuneoka Hiroshi、Inoue Takashi、Sasaki Erika、Tokuno Hironobu、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 14852
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-51281-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK8 is expressed in microglia, and it regulates microglial activity during neurodegeneration in murine disease models (2019)
  • 著者名/発表者名: Namekata Kazuhiko、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Arai Nobutaka、Harada Chikako、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 ページ: 13421～13433
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.RA119.007645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival of Alpha and Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells in NMDA-Induced Neurotoxicity and a Mouse Model of Normal Tension Glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Sari、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Murakami Akira、Matsuda Akira、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 60 ページ: 3696～3707
  • DOI: doi:10.1167/iovs.19-27145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects of N-acetylcysteine on retinal degeneration in two mouse models of normal tension glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Hiroki、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Shitara Hiroshi、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10 ページ: 75
  • DOI: doi: 10.1038/s41419-019-1365-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in genetically modified animal models of glaucoma and their roles in drug repositioning (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Chikako、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 103 ページ: 161～166
  • DOI: doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-312724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Spontaneous normal tension glaucoma in aged marmosets (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Nanako Hashimoto, Keiko Moriya-Ito, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Tadashi Nakano, Takashi Inoue, Erika Sasaki.
  • 学会等名: 8th World Glaucoma Congress
  • 国際学会
• [学会発表] ２種類の緑内障モデルマウスにおけるN-acetylcysteineの異なる神経保護効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐埜弘樹、行方和彦、木村敦子、郭暁麗、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 学会等名: 第１２３回 日本眼科学会総会
• [備考] Visual Research Project
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/english/project/detail/pro26/retina2.html
• [備考] 未来を話そう！ プロジェクト研究の紹介
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/to-tomin/to-pro26.html
• [備考] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [備考] 網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/index.html