トランスオミックス解析によるぶどう膜炎の新規バイオマーカーの確立と治療法の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09959
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 臼井 嘉彦 東京医科大学, 医学部, 准教授 (50408142)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ぶどう膜炎 / オミックス解析 / マイクロRNA

研究実績の概要

ぶどう膜炎患者を対象に末梢血をサンプルとし、高感度DNAチップを用いてマイクロRNAの網羅的発現解析を実施し、バイオインフォマティックスによりその標的遺伝子を探索した。さらにマイクロRNAの複合的メカニズムや相互関係を検討し、新規バイオマーカーの創出を試みた。東京医大病院眼科を受診した治療の既往がないベーチェット病患者10例、サルコイドーシス患者18例、VKH患者17例を対象とし、血清からRNAの抽出を行った。次いでマイクロアレイを用いて2,565種類のマイクロRNA発現レベルを網羅的に解析した。対照として11例の健常者および白内障患者を用い、各非感染性ぶどう膜炎において変動するマイクロRNAを探索した。その結果、ベーチェット病患者では281種類のマイクロRNAの発現増加と137種類のマイクロRNAの発現低下がみられ、サルコイドーシス患者では35種類のマイクロRNAの発現増加と86種類のマイクロRNAの発現低下、VKH患者では153種類のマイクロRNAの発現増加と35種類のマイクロRNAの発現低下がそれぞれ確認された。いずれのぶどう膜炎でも18種類のマイクロRNAの発現増加と27種類の発現低下が共通して認められた。一方、血清マイクロRNAの網羅的解析からクラスター解析を行った結果、ベーチェット病、サルコイドーシス、VKHにおけるマイクロRNAの発現パターンが異なることがわかった。さらに主成分分析においても、クラスター解析と同様にベーチェット病、VKH、サルコイドーシスが血清マイクロRNAのプロファイルにより集団群が分かれた。以上の結果より、サイトカインを代表とする免疫液性因子以外にも炎症病態を修飾するマイクロRNAのプロファイルが各ぶどう膜炎で異なっていることが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

オミックス解析の中でもマイクロRNAとメタボローム解析の両方とも論文がアクセプトされたため。

今後の研究の推進方策

オミックス解析の中でも、プロテオミクス解析による検討を現在行っている。また、マイクロRNAとメタボローム解析においても症例数を増加させさらに検討を行っている。最終的には統合オミックス解析を行うことで、さらなるバイオマーカ創出を試みていく。

次年度使用額が生じた理由

8837円余りが生じてしまった。残りは次年度に使用する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] スクリプス研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: スクリプス研究所
• [国際共同研究] ハーバード大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学
• [雑誌論文] Programmed Cell Death-1 Pathway Deficiency Enhances Autoimmunity Leading to Dacryoadenitis of Mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Y, Usui Y, Hattori T, Takeuchi M, Takayama K, Karasawa Y, Nishio Y, Yamakawa N, Saitoh D, Goto H, Ito M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optical coherence tomography angiography for the diagnosis of granulomatosis with polyangiitis with serous retinal detachment: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi N, Nakamura A, Kataoka K, Usui Y, Ito Y, Kaneko H.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e24789
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000024789.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Share Differential Tissue Metabolic Signatures in IgG4-Related Ophthalmic Disease and Orbital Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Usui Y, Wakita R, Aita Y, Tomita A, Tsubota K, Asakage M, Nezu N, Komatsu H, Umazume K, Sugimoto M, Goto H.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1167/iovs.62.1.15.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive Gene Analysis of IgG4-Related Ophthalmic Disease Using RNA Sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Asakage M, Usui Y, Nezu N, Shimizu H, Tsubota K, Umazume K, Yamakawa N, Umezu T, Suwanai H, Kuroda M, Goto H.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.3390/jcm9113458.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-TNF-α Therapy for Refractory Uveitis Associated with Behçet's Syndrome and Sarcoidosis: A Single Center Study of 131 Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunimi K, Usui Y, Asakage M, Maehara C, Tsubota K, Mitsuhashi R, Umazume A, Kezuka T, Sakai JI, Goto H.
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflamm 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1080/09273948.2020.1791346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of costimulatory CD27/CD70 pathway promotes corneal allograft survival (2021)
  • 著者名/発表者名: Narimatsu A, Hattori T, Usui Y, Ueno H, Funaki T, Komatsu H, Nakagawa H, Akiba H, Goto H.
  • 雑誌名: Exp Eye Res 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.exer.2020.108190
• [雑誌論文] Changes in Etiology of Uveitis in a Single Center in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunimi K, Usui Y, Tsubota K, Mitsuhashi R, Umazume A, Kezuka T, Sakai J, Goto H.
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflamm 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1080/09273948.2019.1709649
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitreous metabolomics profiling of proliferative diabetic retinopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Cagnone G, Fu Z, Cakir B, Kotoda Y, Asakage M, Wakabayashi Y, Hellström A, Joyal JS, Talukdar S, Smith LEH, Usui Y.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 64 ページ: 70-82
  • DOI: 10.1007/s00125-020-05309-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Markers Predicting Clinical Course in Patients with IgG4-Related Ophthalmic Disease by Unbiased Clustering Analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsubota K, Usui Y, Nemoto R, Goto H.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 9 ページ: 4084
  • DOI: 10.3390/jcm9124084.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Metabolomic Profiling of Patients with Non-Infectious Uveitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Usui Y, Asakage M, Nezu N, Wakita R, Tsubota K, Sugimoto M, Goto H.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 9 ページ: 3955
  • DOI: 10.3390/jcm9123955.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinal microglia are critical for subretinal neovascular formation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui-Ouchi A, Usui Y, Kurihara T, Aguilar E, Dorrell MI, Ideguchi Y, Sakimoto S, Bravo S, Friedlander M.
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 5 ページ: e137317
  • DOI: 10.1172/jci.insight.137317.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elucidation of Pathophysiology and Novel Treatment for Diabetic Macular Edema Derived from the Concept of Neurovascular Unit (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui Y
  • 雑誌名: JMA J 巻: 3 ページ: 201-207
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-Throughput MicroRNA Profiling of Vitreoretinal Lymphoma: Vitreous and Serum MicroRNA Profiles Distinct from Uveitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Minezaki T, Usui Y, Asakage M, Takanashi M, Shimizu H, Nezu N, Narimatsu A, Tsubota K, Umazume K, Yamakawa N, Kuroda M, Goto H.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 9 ページ: 1844
  • DOI: 10.3390/jcm9061844.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Share Successful Treatment of Necrotizing Retinitis with Epstein-Barr Virus-Positive Ocular Fluid by Intravitreal Methotrexate Injection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mashima A, Usui Y, Umazume K, Muramatsu D, Goto H.
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflamm 巻: 28 ページ: 552-555
  • DOI: 10.1080/09273948.2019.1609047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 炎症性眼疾患における新規バイオマーカーの創出-古典的検査からオミックス解析まで- (2020)
  • 著者名/発表者名: 臼井嘉彦
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 非感染性ぶどう膜炎の患者血清を用いた網羅的miRNAの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 朝蔭正樹、臼井嘉彦、禰津直也、清水広之、坪田欣也、山川直之、梅津知宏、高梨正勝、黒田雅彦、後藤浩
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
• [学会発表] メタボロミクスによる血清を用いた３大ぶどう膜炎の鑑別 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水広之、臼井嘉彦、禰津直也、朝蔭正樹、杉本昌弘、後藤浩
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
• [学会発表] メタボロミクスを用いた眼サルコイドーシスにおける水溶性代謝物の網羅的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅原莉沙、清水広之、臼井嘉彦、坪田欣也、禰津直也、朝蔭正樹、杉本昌弘、後藤浩
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
• [学会発表] 眼内リンパ腫における硝子体液を用いたプロテオミクス解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坪田欣也、臼井嘉彦、禰津直也、朝蔭正樹、清水広之、山川直之、植田幸嗣、山口剛司、後藤浩
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
• [学会発表] 眼窩リンパ増殖性疾患におけるmiRNAの網羅的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 禰津直也、臼井嘉彦、朝蔭正樹、清水広之、坪田欣也、山川直之、高梨正勝、黒田雅彦、後藤浩
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
• [学会発表] 眼内リンパ腫とサルコイドーシス患者の硝子体および血清中の網羅的miRNA解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 嶺崎輝海、臼井嘉彦、朝蔭正樹、禰津直也、清水広之、山川直之、成松明知、坪田欣也、馬詰和比古、黒田雅彦、後藤浩
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
• [学会発表] サルコイドーシスによるぶどう膜炎に対するアダリムマブ導入例の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 國見敬子、臼井嘉彦、坪田欣也、馬詰朗比古、毛塚剛司、坂井潤一、後藤浩
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会