緑内障眼圧上昇におけるATX-LPA経路の生理的・病理的役割に関する研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09965
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 本庄 恵 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60399350)
• 研究分担者: 相原 一 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80222462) ; 木村 麗子 (山岸麗子) 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (80704642)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 緑内障 / 眼圧 / 生理活性脂質 / 線維柱帯 / 前房水

研究実績の概要

緑内障眼での眼圧上昇は主流出路流出抵抗増大によるとされ、隅角線維柱帯（TM）の線維化、細胞外マトリックス(ECM)の異常沈着、バリア機能亢進等に房水中の生理活性物質の関与が指摘されている。特に房水中のサイトカインのなかでも、TGFβ2は開放隅角緑内障（POAG）での房水中高値が報告されているが、非常な眼圧高値を示す続発緑内障(SOAG)や落屑症候群(XFG)では低値であり、これらの病型で眼圧上昇に関わる因子は不明であった。
そこで我々は、前年度迄の経過として線維化に関与するリゾフォスファチジン酸（LPA）と産生酵素オートタキシン（ATX）に着目し、各緑内障病型を含む多数例の房水解析を行った結果、緑内障眼でLPA、ATXが有意に上昇、特にSOAG、XFGで高値、眼圧と有意な相関を示すことを見出した。また、ヒト隅角組織および培養ヒト線維柱帯細胞(HTMC)の解析から、緑内障眼でTMにATXの発現上昇がみられ、ステロイド刺激によるHTMCでのATX発現上昇が線維化に関与し、ROCK阻害薬で抑制されることを明らかにした。
そこからさらに各緑内障病型におけるTGFβ2とATXのバランスを比較検討し、ATX-TGFβ2バランスが緑内障病型診断に有用であることを明らかにした。
続発緑内障のなかでもサイトメガロウイルス（CMV）陽性症例では難治性緑内障をきたしやすいこをが指摘されているが、ポスナーシュロスマン症候群(PSS)におけるCMV陽性症例で緑内障併発症例で有意にATX高値、眼圧上昇と相関を認めたことを報告した。また、PSSにおける角膜内皮にTNF-NFκが関与していること、ROCK阻害薬で抑制されることを明らかにした。
加えて最終年度は様々な緑内障治療薬や阻害薬がTGFβ2やATX-LPA経路等による緑内障病態に対する作用を解析し、報告することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term results of the safety and effectiveness of a novel microshunt in Japanese patients with primary open-angle glaucoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ahmed Tazbir、Honjo Megumi、Sakata Rei、Fujishiro Takashi、Shirato Shiroaki、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 66 ページ: 33～40
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00893-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in corneal endothelial cell density after initial Ex-PRESS drainage device implantation and its relating factors over 3 years (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Yurika、Sakata Rei、Fujishiro Takashi、Honjo Megumi、Shirato Shiroaki、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Eye 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41433-021-01888-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visual cortex damage in a ferret model of ocular hypertension (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro Takashi、Honjo Megumi、Kawasaki Hiroshi、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 66 ページ: 205～212
  • DOI: 10.1007/s10384-022-00901-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Roles Played by FP/EP3 Receptors During Pressure-lowering in Mouse Eyes Mediated by a Dual FP/EP3 Receptor Agonist (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi-Kimura Reiko、Honjo Megumi、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 63 ページ: 24～24
  • DOI: 10.1167/iovs.63.2.24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic ability and sectoral structure function relationship of circumpapillary and macular superficial vessel density in early glaucomatous eyes (2022)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Kaho、Saito Hitomi、Shirato Shiroaki、Iwase Aiko、Sugimoto Koichiro、Fujishiro Takashi、Murata Hiroshi、Sakata Rei、Honjo Megumi、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10033-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 緑内障診療ガイドライン(第5版) (2022)
  • 著者名/発表者名: 木内 良明、井上 俊洋、庄司 信行、谷戸 正樹、中村 誠、石田 恭子、井上賢治、栗本 康夫、 鈴木 康之、陳 進輝、内藤 知子、本庄 恵、他
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 126 ページ: 29~203
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Additive Effect of ROCK Inhibitor on Prostaglandin-Treated Japanese Patients with Glaucoma Indicating 15 mmHg and Under: ROCK U-15 (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakata Rei、Fujishiro Takashi、Saito Hitomi、Honjo Megumi、Shirato Shiroaki、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Advances in Therapy 巻: 38 ページ: 3760～3770
  • DOI: 10.1007/s12325-021-01775-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crosstalk between transforming growth factor β-2 and Autotaxin in trabecular meshwork and different subtypes of glaucoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Nozomi、Honjo Megumi、Yamagishi Reiko、Kurano Makoto、Yatomi Yutaka、Igarashi Koji、Kaburaki Toshikatsu、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Science 巻: 28 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12929-021-00745-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mTOR inhibitors potentially reduce TGF-β2-induced fibrogenic changes in trabecular meshwork cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Nozomi、Honjo Megumi、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-93580-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recovery of deepening of the upper eyelid sulcus after switching from prostaglandin FP receptor agonists to EP2 receptor agonist: a 3-month prospective analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakata Rei、Fujishiro Takashi、Saito Hitomi、Nakamura Natsuko、Honjo Megumi、Shirato Shiroaki、Miyamoto Etsuyo、Yamada Yoshiaki、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 65 ページ: 591～597
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00855-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of selective EP2 receptor agonist, omidenepag, on trabecular meshwork cells, Schlemm’s canal endothelial cells and ciliary muscle contraction (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Natsuko、Honjo Megumi、Yamagishi Reiko、Igarashi Nozomi、Sakata Rei、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-95768-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPV4 is activated by mechanical stimulation to induce prostaglandins release in trabecular meshwork, lowering intraocular pressure (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida Takatoshi、Shimizu Shota、Yamagishi Reiko、Tokuoka Suzumi M.、Kita Yoshihiro、Sakata Rei、Honjo Megumi、Aihara Makoto
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: 0258911～0258911
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0258911
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroprotective role of sphingolipid rheostat in excitotoxic retinal ganglion cell death (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Natsuko、Honjo Megumi、Yamagishi Reiko、Kurano Makoto、Yatomi Yutaka、Watanabe Sumiko、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 208 ページ: 108623～108623
  • DOI: 10.1016/j.exer.2021.108623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central visual field change after fornix-based trabeculectomy in Japanese normal-tension glaucoma patients managed under 15 mmHg (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kosuke、Sakata Rei、Ueda Koji、Fujita Asahi、Fujishiro Takashi、Honjo Megumi、Shirato Shiroaki、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 巻: 259 ページ: 2309～2316
  • DOI: 10.1007/s00417-021-05215-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] 流出路研究の立場から考えるこれからの緑内障薬物治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄 恵
  • 雑誌名: 眼科臨床紀要 巻: 14 ページ: 1882-5176
• [雑誌論文] 【薬剤の温故知新】緑内障薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄 恵
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 38 ページ: 1249-1254
• [雑誌論文] 【房水のサイエンス】房水の組成と産生機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄 恵
  • 雑誌名: 眼科 巻: 63 ページ: 1037-1042
• [雑誌論文] 緑内障 末期緑内障 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄 恵
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 75 ページ: 206-212
• [雑誌論文] 緑内障・網膜疾患創薬研究最前線 主流出路の流出抵抗増加による眼圧上昇に対する薬物療法の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄 恵
  • 雑誌名: 眼薬理 巻: 35 ページ: 42-48
• [雑誌論文] 緑内障 緑内障薬物療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄 恵
  • 雑誌名: 眼科学レビュー 巻: 22 ページ: 66-71
• [雑誌論文] 緑内障 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄 恵
  • 雑誌名: 老年内科 巻: 4 ページ: 118-126
• [学会発表] 濾過手術の未来形マイクロシャント (2022)
  • 著者名/発表者名: 本庄恵
  • 学会等名: 第45回日本眼科手術学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 落屑緑内障における房水中TGF-β、ATX-LPAシグナルと眼圧、重症度との相関の検討、多施設共同研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄恵
  • 学会等名: 第32回日本緑内障学会
  • 招待講演
• [学会発表] 日帰り・短期入院緑内障手術の極意 それぞれの立場から都市部大学病院 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本庄恵
  • 学会等名: 第32回日本緑内障学会
  • 招待講演
• [学会発表] Trabecular Meshwork Scarring & ROCK inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Megumi Honjo
  • 学会等名: World Glaucoma Congress 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IOP-lowering effect of FP/EP3 receptor agonist in mouse eye (2021)
  • 著者名/発表者名: 山岸麗子、本庄恵、相原一
  • 学会等名: 第32回日本緑内障学会
• [学会発表] mTOR阻害薬によるTGF-β2添加に伴うヒト線維柱帯細胞の線維化の抑制効果の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐希望、本庄恵、他
  • 学会等名: 第32回日本緑内障学会