ベーチェット病発症原因としての口腔内細菌と疾患関連遺伝子の検討

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09975
• 研究機関: 北海道医療大学
• 研究代表者: 北市 伸義 北海道医療大学, 予防医療科学センター, 教授 (40431366)
• 研究分担者: 南場 研一 北海道大学, 大学病院, 講師 (70333599) ; 長澤 敏行 北海道医療大学, 歯学部, 教授 (90262203)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ベーチェット病 / シルクロード / 遺伝子 / 口腔内細菌

研究実績の概要

研究計画に沿って研究を進めた。
海外との共同研究では、モンゴル国でのベーチェット病の他施設共同研究が順調な成果をあげた。モンゴルでは発症年齢が日本より若かった。関節症状や神経症状も日本人より多くみられた。それ以外の臨床症状は、視力予後不良者が男性に多いことも含めて、他国とほぼ同様であった。鼻粘膜症状の出現頻度が多いことは同国の特徴の可能性がある。これらの結果は英文原著論文として発表した。
唾液など口腔サンプルの解析も順調に進んだ。口腔内細菌叢は患者群と健常者群で有意な差が見られた。そのうちの一つは近年発見された炎症にかかわる細菌群であり、ベーチェット病の病態との関連が示唆される。これらの結果も英文原著論文として発表した。
中東のヨルダン・ハシミテ王国を2019年に訪問し、患者診察と臨床サンプルの収集を開始している。同国のリウマチ科医会の協力のもとで同国ベーチェット病患者会、ヨルダン科学技術大学、プリンセス・ハヤ研究所などと共同研究を開始した。臨床データの収集に 続いて、臨床検体の収集も進んでいる。
血液中自己抗体の解析も進捗が見られた。しかし、冬季間に一時、染色や発色が不良になる実験トラブルに見舞われた。その後、大学が新型コロナウイルス感染症対策でほぼリモート講義になっていた時期であったため、冬の北海道の気候により実験室内が非常に低温になっていたことが原因と判明し、現在は解決した。自己抗体は日本の１施設の患者を対象にして解析を進めていたが、再現性を確認するために多施設に対象を拡大して解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

モンゴル人患者のベーチェット病臨床像の特徴と口腔内細菌叢の解析、計2本の英文原著論文を発表し、順調に進捗した。しかし、2020年度は新型コロナウイルス感染症の急拡大により、現地調査が事実上、一時停止をやむなくされている。これらの国ではロックダウン等によりロジスティックネットワークも停止しており、サンプルの輸送も困難になっている。
日本でも同感染症の影響で臨床検体収集に遅れが発生している。検査キット等の品薄・欠品の影響もある。
モンゴル、ヨルダン、それぞれ当初見込みの約半分のサンプル数で解析した。
ここまで研究自体は順調に推移しており、日本を含めて世界の感染状況が落ち着いてきた段階で研究を再加速させる予定である。

今後の研究の推進方策

研究計画に従って、海外研究機関と共同で収集した検体で患者の遺伝子と口腔内細菌叢の遺伝子解析を進める。日本人でも患者から血液と唾液などの臨床検体の 収集をさらに進め、試薬類の供給が再開した部分から検討を行う。 具体的には口腔内常在菌表面抗原に対する自己抗体の測定が比較的早く進む可能性がある。次いで、口腔内細菌叢の検討が比較的早い時期に実行出来る可能があると予想している。しかし、国際的な移動や輸送網の回復が遅れる場合も想定される。その場合は、国際輸送がより簡便な毛髪・毛根だけ採取して患者側の HLA 解析を先行して進める代案も準備している。いずれにしても新型コロナウイルス感染症拡大の制御、それによる世界の各大学研究室のロックダウン解除、試薬類の供給など産業活動が再開すれば、再び順調に進められると考えている。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症拡大により、現地調査および一部学会への参加の自粛したため

研究成果

• [国際共同研究] ヨルダンリウマチ医会/ヨルダン科学技術大学/プリンセス・ハヤ研究所(ヨルダン)
  • 国名: ヨルダン
  • 外国機関名: ヨルダンリウマチ医会/ヨルダン科学技術大学/プリンセス・ハヤ研究所
• [国際共同研究] モンゴル国立医科大学(モンゴル)
  • 国名: モンゴル
  • 外国機関名: モンゴル国立医科大学
• [雑誌論文] Clinical features of Behcet’s disease in Mongolia: A multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Balt J, Jamyanjav B, Jav S, Dandii Z, Ganbold C, Horie Y, Lenikov A, Zhang A, Uehara O, Ohno S, Kitaichi N.
  • 雑誌名: Clin Rheumatol 巻: 39 ページ: 2697-2706
  • DOI: 10.1007/s10067-020-05019-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alteration of oral flora in Mongolian patients with Behcet's disease: a multicentre study (2020)
  • 著者名/発表者名: Balt J, Uehara O, Abiko Y ,Jamyanjav B, Jav S, Nagasawa T, Mori M, Horie Y, Fujita M, Lennikov A, Ohta T, Hiraoka M, Iwata D, Namba K, Ohno S, Kitaichi N
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 38 ページ: 80-85
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunohistochemical and immunocytochemical analyses in patients with vitreoretinal lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kase S, Namba K, Kanno-Okada H, Onozawa M, Hidaka D, Iwata D, Mizuuchi K, Fukuhara T, Fukuhara J, Kitaichi N, Matsuno Y, Ishida S
  • 雑誌名: Ocul Immunol Inflamm 巻: 28 ページ: 147–155
  • DOI: 10.1080/09273948.2018.1533984.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 12-week-long intake of bilberry extract (Vaccinium myrtillus L.) improved objective findings of ciliary muscle contraction of the eye: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison tria (2020)
  • 著者名/発表者名: Kosehira M, Machida N, Kitaichi N
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 ページ: pii: E600
  • DOI: 10.3390/nu12030600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of experimental autoimmune uveoretinitis in mice by IKKβ inhibitor IMD-0354 (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Kitaichi N, Wu D, Hase K, Satoh M, Iwata D, Namba K, Kanda A, Noda K, Itai A, Iwabuchi K, Ishida S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 525 ページ: 589-594
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Effects of Dietary Supplementation of Lutein with High Bio-Accessibility on Macular Pigment Optical Density and Contrast Sensitivity: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Parallel-Group Comparison Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Machida N, Kosehira M, Kitaichi N
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 ページ: 2966
  • DOI: 10.3390/nu12102966
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of HLA-B51 on clinical manifestations among Japanese patients with Behcet's disease: A nationwide survey (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Y, Horita N, Horie Y, Takeuchi M, Ishido T, Mizuki R, Kawagoe T, Shibuya E, Yuda K, Ishido M, Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Kato S, Arimoto J, Fukumoto T, Kurosawa M, Kitaichi N, Takeno M, Kaneko T, Mizuki N
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 30 ページ: 708-714
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1649103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a multiplex Strip PCR test for infectious uveitis: a prospective multi-center study (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano S. et al
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 213 ページ: 252-259
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2019.10.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variants in IL23R-C1orf141 and ADO-ZNF365-EGR2 are associated with susceptibility to Vogt-Koyanagi-Harada disease in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakono T, Meguro A, Takeuchi M, Yamane T, Teshigawara T, Kitaichi N, Horie Y, Namba K, Ohno S, Nakao K, Sakamoto T, Sakai T, Nakano T, Keino H, Okada AA, Takeda A, Ito T, Mashimo H, Ohguro N, Oono S, Enaida H, Okinami S, Horita N, Ota M, Mizuki N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0233464
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin inhibits the expression of proinflammatory mediators and MMP-9 in gingival epithelial cells stimulated for a proponged period with lipopolysaccharides derived from Porphyromonas gingivalis (2020)
  • 著者名/発表者名: Toraya S, Uehara O, Hiraki D, Harada F, Neopane P, Morikawa T, Takai R, Yoshida K, Matsuoka H, Kitaichi N, Chiba I, Abiko Y
  • 雑誌名: Odontology 巻: 108 ページ: 16-24
  • DOI: 10.1007/s10266-019-00432-8
  • 査読あり
• [学会発表] アデノウイルス角結膜炎 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北市伸義
  • 学会等名: 第74回日本臨床眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 老視に対する予防医学的介入の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 北市伸義
  • 学会等名: 東京眼科サミット2020
  • 招待講演
• [学会発表] ぶどう膜炎病態解明の歴史とこれからの展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北市伸義
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] IkappaBキナーゼ（IKK）beta 阻害薬によるマウス実験的自己免疫性ぶどう膜網膜炎（EAU）軽症化の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北市伸義、劉野
  • 学会等名: 日本応用酵素協会 第9回全身性炎症疾患の病因・病態の解明に関する研究発表会
  • 招待講演
• [産業財産権] ベーチェット病の診断を補助する方法および検査用キット (2019)
  • 発明者名: 長澤敏行、北市伸義、古市保志
  • 権利者名: 学校法人東日本学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 国際特許 P19HS01WO