| 研究課題/領域番号 |
19K09994
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
木許 賢一 大分大学, 医学部, 准教授 (50315339)
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| 研究分担者 |
久保田 敏昭 大分大学, 医学部, 教授 (30205140)
赤嶺 孝祐 大分大学, 医学部, 助教 (60799435)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 増殖硝子体網膜症 / Wnt/β-catenin経路 / TGF-β / 細胞外マトリックス / 網膜色素上皮細胞 / 高深度DIAリン酸化プロテオーム解析 |
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| 研究実績の概要 |
増殖硝子体網膜症は非常に難治な病態である。TGF-βによる網膜色素上皮細胞の遊走・増殖・瘢痕形成が主病態である。TGF-β2で活性化するCBP/β-catenin経路に着目し、網膜色素上皮細胞の線維化が抑制できるかどうか検討した。ヒト網膜色素上皮細胞株ARPE-19を通常培養群、TGF-β2刺激群およびCBP/β-catenin阻害剤を前処理したTGF-β2刺激群の各3群の遺伝子発現状況の差異に関しRNAシークエンスを用いて網羅的に解析した。TGF-β2刺激群ではI、IV、V、VII、XVI、XVIII、XX、XXV型コラーゲンの発現が有意に上昇した。Wnt/β-catenin阻害剤はこのうちV、XVIII、XX型 コラーゲンの発現上昇を有意に抑制した。fibronectinバリアントはvariant 1、3、8、10、11がTGF-β2刺激で出現した。ICG- 001はこのバリアンとの発現を全て有意に抑制した。MMPを見るとTGF-β2で上昇するMMP2、MMP3、MMP11の発現上昇をICG- 001は有意に抑制した。ペリオスチンの発現はICG-001でほぼ完全に著明に抑制されていた。次に、高深度DIAリン酸化プロテオーム解析を行なったところ、TGF-β2刺激で上昇するstathmin, Myosin regulatory light chainなどの細胞骨格の調節に関与するタンパク質のリン酸化がWnt/β-catenin阻害剤で著明に抑制された。TGF-β刺激による網膜色素上皮細胞の細胞外マトリックスの発現調節はコラーゲンがSmad、p38MAPK経路、fibronectin、MMPやペリオスチンはほぼWnt/β-catenin経路を介して調節されている。Wnt/β-catenin阻害剤は増殖硝子体網膜症の補助治療に非常に有効な可能性がある。
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