| 研究課題/領域番号 |
19K10002
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
奥 英弘 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (90177163)
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| 研究分担者 |
小嶌 祥太 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10388259)
池田 恒彦 大阪医科薬科大学, 医学部, 名誉教授 (70222891)
喜田 照代 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (90610105)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | タウ蛋白 / 視神経傷害 / tauopathy / autophagy / P62 |
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| 研究実績の概要 |
tauは中枢神経系の軸索機能維持に必須のタンパクであるが、軸索が傷害されるとリン酸化され重合し、不溶性タンパクとなり神経細胞体に蓄積される特徴を持つ。その結果、軸索輸送は障害され神経細胞死に至る。tauの蓄積から生じる神経変性はtauopathyと総称される。様々な視神経疾患は軸索傷害を伴い、網膜神経節細胞(RGC)の細胞死をもたらすが、tauopathyの観点からみた研究は少ない。
視神経挫滅モデル(optic nerve crush: ONC)は、球後視神経を挫滅して軸索を傷害する実験系で、逆行性軸索変性はRGCにおよびapoptosisを生じる。RGCの細胞密度はONC後day7には約50%にまで減少する。ONCの実験系を用いてRGCにtauの蓄積が生じていているか、またtauの蓄積が病的な意義を持っているか、さらにtauの蓄積がどのような機序で生じるかなどを明らかにすることを目的に研究を行った。
ONCにより、autophagyは障害されているのが観察された。day7の網膜では、P62がsham controlの3.1倍に増加しており、LC3B2/LC3B1比の減少が認められた。リン酸化tauは2.1倍に増加しており、siRNAでtau遺伝子をknockdownした群では、1.3倍の増加にとどまった。免疫組織学的にはP62とtauの発現が一致しており、tauはautophagyにより分解処理される可能性が高く示唆された。さらにtau遺伝子のknockdownにより、RGC密度の減少が有意に抑制され、tauの蓄積が病的意義を持っていると考えられた。
mTOR阻害剤であるrapamycin を投与すると、P62の発現は減少し、さらに有意な神経保護作用が確認された。したがってONCでは、autophagyが障害されtauopathyが生じる可能性が示唆された。
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