メタボリックシンドローム合併歯周炎の進展機序の解明と新規治療法の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K10121
• 研究機関: 愛知学院大学
• 研究代表者: 成瀬 桂子 愛知学院大学, 歯学部, 准教授 (30387576)
• 研究分担者: 菊池 毅 愛知学院大学, 歯学部, 准教授 (40421242)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: メタボリックシンドローム / 歯周病

研究実績の概要

メタボリックシンドロームを有する者は、そうでない者と比較し、歯周病有病率が高く、重症化していることが疫学研究により報告されている。我々は、レプチン受容体遺伝子異常(Leprfa/Leprfa)によりインスリン抵抗性および肥満をその表現型とするZucker fatty ラットをメタボリックシンドロームモデルラットとして用い、実験的歯周炎を惹起させ、野生型(+/+)Zucker lean ラットを対照として同様に実験的歯周炎を惹起させ比較することにより、メタボリックシンドロームの歯周炎における影響について検討した。その結果、Zucker fatty ラットではZucker lean ラットに比較して、歯肉における炎症性細胞浸潤および炎症性サイトカイン遺伝子発現が増加し、歯周炎が増悪していることが明らかとなった。また、歯周炎の惹起により Zucker fatty ラットではZucker leanラットに比較し歯槽骨におけるTRAP陽性破骨細胞数が増加しており、歯槽骨吸収が増大していることが明らかとなった。
これまでに我々は、インクレチンの１つであるGLP-１が抗炎症作用を介して歯周炎を改善することを報告したが、本研究においては、メタボリックシンドローム合併歯周炎に対するGLP-1受容体作動薬の治療効果を検討した。　Zucker fattyラットに実験的歯周炎を惹起する同時に、その半数に浸透圧ポンプによりGLP-１受容体作動薬を持続投与し、２週間後の歯周炎の状態を比較検討した。その結果、GLP-１受容体作動薬はZucker fattyラットで増悪した歯肉における炎症性細胞浸潤、炎症性サイトカイン遺伝子発現および歯槽骨吸収を有意に改善した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

メタボリックシンドローム合併歯周炎モデルとしてZucker fatty ラットを用いて、実験的歯周炎を惹起させ、野生型(+/+)Zucker lean ラットを対照として同様に実験的歯周炎を惹起させ比較することにより、メタボリックシンドロームの歯周炎における影響について比較検討する。また、GLP-1受容体作動薬が、メタボリックシンドローム合併歯周炎に有効であることを明らかにする目的で、GLP-1受容体作動薬を持続投与し、メタボリックシンドローム合併歯周炎に対する治療効果を明らかにするとともに、その作用機序を解明する。すでにZucker fatty ラットおよびZucker lean ラットに対する実験的歯周炎惹起およびGLP-1受容体作動薬の持続的投与も実施し、現在詳細な解析を実施している。

今後の研究の推進方策

メタボリックシンドローム合併歯周炎モデルとしてZucker fatty ラットを用いて、実験的歯周炎を惹起させ、野生型(+/+)Zucker lean ラットを対照として同様に実験的歯周炎を惹起させ比較することによる、メタボリックシンドローム合併歯周炎の病態について詳細に解析する。また、GLP-1受容体作動薬が、メタボリックシンドローム合併歯周炎に有効であることを明らかにする目的で、GLP-1受容体作動薬を持続投与し、メタボリックシンドローム合併歯周炎に対する治療効果を明らかにするとともに、その作用機序を解明する。

次年度使用額が生じた理由

Zucker fattyラットおよびZuckerleanラットの供給が、不規則で予定通りの期日に実験できなかったため。本年度早々に、予定したすべての実験動物がすでに搬入されたため、予定どおり解析を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Secreted factors from cultured dental pulp stem cells promoted neurite outgrowth of dorsal root ganglion neurons and ameliorated neural functions in streptozotocin-induced diabetic mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Emiri Miura‐Yura Shin Tsunekawa Keiko Naruse Nobuhisa Nakamura Mikio Motegi Hiromi Nakai‐Shimoda Saeko Asano Makoto Kato Yuichiro Yamada Takako Izumoto‐Akita Akihito Yamamoto Tatsuhito Himeno Masaki Kondo Yoshiro Kato Jiro Nakamura Hideki Kamiya
  • 雑誌名: Journal of diabetes investigation 巻: 11 ページ: 28-38
  • DOI: 10.1111/jdi.13085.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of human dental pulp stem cells ameliorates diabetic polyneuropathy in streptozotocin-induced diabetic nude mice: the role of angiogenic and neurotrophic factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Hata, Maiko Omi, Yasuko Kobayashi, Nobuhisa Nakamura, Megumi Miyabe, Mizuho Ito, Eriko Makino, Saki Kanada, Tomokazu Saiki, Tasuku Ohno, Yuka Imanishi, Tatsuhito Himeno, Hideki Kamiya, Jiro Nakamura, Shogo Ozawa, Ken Miyazawa, Kenichi Kurita, Shigemi Goto, Jun Takebe, Tatsuaki Matsubara, Keiko Naruse
  • 雑誌名: Stem cell research and therapy 巻: 11 ページ: 236
  • DOI: 10.1186/s13287-020-01758-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct comparison of therapeutic effects on diabetic polyneuropathy between transplantation of dental pulp stem cells and administration of dental pulp stem cell-secreted factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Saki Kanada, Eriko Makino, Nobuhisa Nakamura, Megumi Miyabe, Mizuho Ito, Masaki Hata, Taisuke Yamauchi, Noritaka Sawada, Shun Kondo, Tomokazu Saiki, Tomomi Minato, Ken Miyazawa, Shigemi Goto, Tatsuaki Matsubara, Keiko Naruse
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 21 ページ: 6064
  • DOI: 10.3390/ijms21176064.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does glycemic control rescue type 2 diabetes patients from COVID-19-related deaths? (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiko Naruse
  • 雑誌名: Journal of diabetes investigation 巻: 11 ページ: 792-794
  • DOI: 10.1111/jdi.13320.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The work style and living condition survey of diabetologists and the expectations for the Japan Diabetes Society: results of questionnaires about the current state and the future prospect of their carrier in 2017 (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiko Naruse, Atsuko Abiko, Hitomi Nakayama, Nobue Tanaka, Kaori Ikeda, Hitomi Imachi, Emi Usigome, Yutaka Umayahara, Setsu Ota, Yukiko Okada, Noriko Kodani, Noriko Takahashi, Ai Terai, Akinobu Nakamura, Rumi Fujikawa, Junnosuke Miura, Emiko Morita, Miyuki Yanagimachi, Kojiro Ueki
  • 雑誌名: Diabetology international 巻: 11 ページ: 299-308
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00441-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of glucagon gene-derived peptides induces peripheral polyneuropathy in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikio Motegi, Tatsuhito Himeno, Hiromi Nakai-Shimoda, Rieko Inoue, Norio Ozeki, Keiko Naruse, Yusuke Seino, Yoshitaka Hayashi, Jiro Nakamura, Hideki Kamiya, et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 532 ページ: 47-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.08.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic potential for insulin on type 1 diabetes-associated periodontitis: analysis of experimental periodontitis in streptozotocin-induced diabetic rats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toru Nishikawa, Yuki Suzuki, Noritaka Sawada, Yasuko Kobayashi, Nobuhisa Nakamura, Megumi Miyabe, Shin‐ichi Miyajima,,Kei Adachi, Tomomi Minato, Makoto Mizutani, Taku Toriumi, Norikazu Ohno, Takeshi Kikuchi, Masaki Honda, Toshihide Noguchi, Akio Mitani, Tatsuaki Matsubara, Keiko Naruse
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 ページ: 1482-1489
  • DOI: 10.1111/jdi.13276.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A large-scale observational study to investigate the current status of diabetic complications and their prevention in Japan (JDCP study 6): baseline dental and oral findings. (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Inagaki, Takeshi Kikuchi, Toshihide Noguchi, Akio Mitani, Keiko Naruse, Tatsuaki Matsubara, Masamitsu Kawanami, Jun Negishi, Yasushi Furuichi, Eiji Nemoto, Satoru Yamada, Hiromasa Yoshie, Koichi Tabeta, Sachiyo Tomita, Atsushi Saito, Sayaka Katagiri, Yuichi Izumi, Hiroshi Nitta, Naoko Kojima, et al.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 12 ページ: 52-61
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00465-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secreted factors from stem cells of human exfoliated deciduous teeth directly activate endothelial cells to promote all processes of angiogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kato, Shin Tsunekawa, Nobuhisa Nakamura, Emiri Miura-Yura, \Yoshiro Kato, Takako Izumoto-Akita, Akihito Yamamoto, Keiko Naruse, Jiro Nakamura, Hideki Kamiya, et al.
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 ページ: 2385
  • DOI: 10.3390/cells9112385.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide ameliorates the development of periodontitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Sawada, Kei Adachi, Nobuhisa Nakamura, Megumi Miyabe, Mizuho Ito, Shuichiro Kobayashi, Shin-ichi Miyajima, Yuki Suzuki, Takeshi Kikuchi, Makoto Mizutani, Taku Toriumi, Masaki Honda, Akio Mitani, Tatsuaki Matsubara, Keiko Naruse
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Research 巻: 2020 ページ: 8843310
  • DOI: 10.1155/2020/8843310.
  • 査読あり
• [学会発表] 顎裂部骨移植を想定した歯髄幹細胞による歯槽骨再生の有効性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秦 正樹，松川良平，青柳敦士，今西悠華，大見真衣子，尾澤昌悟，成瀬桂子，松原達昭，武部 純
  • 学会等名: 第44回日本口蓋裂学会総会・学術集会（Web開催）
• [学会発表] 歯髄幹細胞培養上清による骨格筋への効果について (2020)
  • 著者名/発表者名: 金田紗季，牧野衣利子，秦 正樹，松原達昭，成瀬桂子，宮澤 健，後藤滋巳
  • 学会等名: 第44回日本口蓋裂学会総会・学術集会（誌面開催）
• [学会発表] Transplantation of human dental pulp stem cells ameliorates diabetic polyneuropathy via increasing angiogenic and neurotrophic gene expression in the transplanted muscles (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Hata, Maiko Omi, Nobuhisa Nakamura, Megumi Miyabe, Mizuho Ito, Eriko Makino, Saki Kanada, Tasuku Ono, Yuka Imanishi, Tatsuhito Himeno, Jiro Nakamura, Hideki Kamiya, Shogo Ozawa, Jun Takebe, Tatsuaki Matsubara, Keiko Naruse,
  • 学会等名: 80th Scientific Sessions of American Diabetes Association (Virtual meeting)
  • 国際学会
• [学会発表] Transplantation of human dental pulp stem cells ameliorates diabetic polyneuropathy via angiogenic and neurotrophic factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata M, Omi M, Kobayashi Y, Nakamura N, Miyabe M, Ito M, Makino E, Kanada S, Saiki T, Ono T, Imanishi Y, Tatsuhito H, Kamiya H, Nakamura J, Ozawa S, Miyazawa K, Kurita K, GotoS, Takebe J, Matsubara T, Naruse K.
  • 学会等名: ISSCR2020 virtual
  • 国際学会
• [学会発表] 歯髄幹細胞由来エクソソームの骨組織再生における治療効果について (2020)
  • 著者名/発表者名: 今西悠華，秦 正樹，松川良平，青柳敦士，大見真衣子，水谷 誠，成瀬桂子，尾澤昌悟，本田雅規，松原達昭，武部 純
  • 学会等名: 日本炎症再生学会
• [学会発表] The effect of conditioned media harvested from cultured dental pulp stem cells on myokine expressions in skeletal muscles (2020)
  • 著者名/発表者名: Saki Kanada，Eriko Makino，Nobuhisa Nakamura，Megumi Miyabe，Mizuho Ito， Masaki Hata，Tomokazu Saiki，Tomomi Minato, Tatsuaki Matsubara，Keiko Naruse， Ken Miyazawa，Shigemi Goto
  • 学会等名: 第９回国際矯正歯科学会会議世界大会（Web開催）
  • 国際学会
• [学会発表] インスリンによるシュワン細胞の増殖促進およびミエリン構成蛋白発現とその機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齊木智一、中村信久、宮部 愛、伊藤瑞穂、三五一憲、松原達昭、成瀬桂子
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会(Web開催）
• [学会発表] 世界糖尿病デーイベント開催報告～進化し続けるイベントを目指して～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中美加、平山奈奈、中村信久、西郷裕香、橘川義恵、本田美里、後藤賢一、有地淑子、近藤 駿、澤田憲孝、齊木智一、山口正義、若山清美、有地榮一郎、三谷章雄、成瀬桂子、松原達昭
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会(Web開催）
• [学会発表] 糖尿病性神経障害に対するヒト歯髄幹細胞移植療法の作用機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秦 正樹、大見真衣子、中村信久、宮部 愛、伊藤瑞穂、牧野衣利子、金田紗季、大野 祐、今西悠華、姫野龍仁、神谷英紀、中村二郎、尾澤昌悟、武部 純、松原達昭、成瀬 桂子
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会(Web開催）
• [学会発表] 血管新生に対するヒト乳歯歯髄幹細胞培養上清の効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 誠、恒川 新、中村信久、井上利恵子、林 優佑、三浦絵美梨、山田祐一郎、石川貴大、森下啓明、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、成瀬桂子、中村二郎
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会(Web開催）
• [学会発表] 歯髄幹細胞由来Extracellular vesiclesが骨組織再生に及ぼす効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今西悠華，秦 正樹，松川良平，青柳敦士，大見真衣子，水谷 誠，成瀬桂子，尾澤昌悟，本田雅規，松原達昭，武部 純
  • 学会等名: 令和２年度日本補綴歯科学会東海支部総会（web開催）
• [学会発表] GLP-1の膵外作用による歯周炎抑制についての検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 澤田憲孝，足立圭，中村信久，宮部愛，伊藤瑞穂，小林周一郎，鈴木佑基，水谷誠，鳥海拓，菊池毅，本田雅規，三谷章雄，松原達昭，成瀬桂子
  • 学会等名: 第96・97回愛知学院大学歯学会（誌上開催）
• [図書] 血糖管理のための糖尿病治療薬活用マニュアル (2020)
  • 著者名/発表者名: 寺内康夫
  • 総ページ数: 316
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-12386-1