| 研究課題/領域番号 |
19K10301
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| 研究機関 | 福岡歯科大学 |
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研究代表者 |
池邉 哲郎 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (20202913)
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| 研究分担者 |
鍛治屋 浩 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 講師 (80177378)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 破骨細胞 / 細胞老化 / 顎骨壊死 / 骨髄細胞 |
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| 研究実績の概要 |
令和1年度に引き続き、高齢者の顎骨脆弱化（顎骨壊死や骨萎縮）および骨吸収抑制薬関連顎骨壊死の原因は、「細胞老化」した顎骨細胞（骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞、骨髄細胞）の蓄積にあると仮定して研究を進めている。今年度は、顎骨の骨代謝の中心で、破骨細胞の由来となる骨髄マクロファージ（BMM）の細胞老化誘導について多角的に解析した。
BMMを、（１）破骨細胞の分化誘導因子RANKL、（２）細胞老化を誘導することが知られている活性酸素供給源の過酸化水素（H2O2）、および（３）骨吸収抑制薬ゾレドロン酸で処理し、細胞老化マーカーとして知られているp16Ink4aならびp21の発現を調べると、ゾレドロン酸処理によってp16Ink4aの発現が劇的に増加した。また、p21の発現ではゾレドロン酸のみならず活性酸素処理においてもp21発現が増加した。このことは、骨粗鬆症等で投与される骨吸収抑制薬は、顎骨骨髄細胞の細胞老化を強力に促進することが考えられ、骨吸収抑制薬による顎骨壊死発症の基盤に骨髄細胞の老化が関与することが示唆される。破骨細胞を用いて同様の研究をしたが、破骨細胞は成熟して分化が終わっているためか、p16Ink4aの発現に顕著な差が見られなかった。また、骨芽細胞（MC3T3-E1）においても同様の実験を行なったが、ゾレドロン酸による細胞老化誘導作用は破骨細胞に比べて軽度であった。
RANKL作用に必須な共分子であるITAMの発現についても同様の研究を行なった。骨髄マクロファージ（BMM）をRANKLで処理すると、ITAMのうちDAP12がFura-2によって解析されたCa oscillationの振幅を維持するのに重要であることがわかった。また、BMMをゾレドロン酸で処理するとITAM（DAP12とFcRγ）の発現が抑制された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マウスを用いた動物実験において、ゾレドロン酸による顎骨壊死の発症にばらつきがあり、解析が遅れている以外はほぼ順調である。
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| 今後の研究の推進方策 |
加齢マウスの骨髄および骨膜に存在する顎骨細胞における細胞老化マーカーの発現と、ゾレドロン酸を投与した際の細胞老化レベルの変化を、令和2年度に引き続き解析し、高齢者顎骨壊死が発症する際の顎骨の脆弱性を定量化するために、破骨細胞と骨芽細胞の細胞老化マーカー発現を中心にデータを蓄積する。今年度は特にカンジダ菌成分による顎骨細胞の老化作用の有無を解析し、ゾレドロン酸とカンジダとの相互作用を調べる。また、破骨細胞による骨代謝にはRANKLとITAMが重要であることが分かったため、破骨細胞の細胞老化、加齢マウスの顎骨壊死、およびゾレドロン酸の顎骨細胞への作用、に対するITAM発現とCa oscillationの関係を引き続き調べる。
分子標的治療薬dasatinibおよび植物フラボノールquercetinが、骨髄細胞、破骨細胞、骨芽細胞の骨代謝や老化において、ゾレドロン酸と拮抗するか否かを解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
学会参加が前年度と同様、オンラインとなったため、交通・宿泊費が支出できませんでした。次年度の物品費、特に動物の飼育費と抗体の購入費に使用する予定です。
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