| 研究課題/領域番号 |
19K10309
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
水田 邦子 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (40432679)
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| 研究分担者 |
飛梅 圭 広島大学, 医系科学研究科(歯), 准教授 (40350037)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | TMEM16E / ANO5 / GDD |
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| 研究実績の概要 |
TMEM16E関連遺伝性疾患発症の分子メカニズムを解明する手がかりとして、申請者ら研究グループはTMEM16Eノックアウトマウスおよびノックインマウスを作製し、疾患モデルの確立に努めてきた。
TMEM16E遺伝子は歯根膜細胞において高い発現を示すというこれまでの報告から、歯根膜あるいはセメント芽細胞の分化過程において重要な機能を果たしている可能性が考えられる。本研究では、TMEM16Eを切り口として顎骨に生じる硬組織形成線維性病変発症・病態のメカニズムを解明することを目的とし研究を継続している。
申請者ら研究グループは、変異TMEM16E遺伝子から産生されたTMEM16E蛋白の蓄積により、細胞増殖が促進される一方、細胞分化は抑制され、最終的にGDDの顎骨病変を引き起こすことを予想している。TMEM16E遺伝子に認められるGDD型ミスセンス変異がTMEM16E異常タンパクを産生、蓄積することで骨系統疾患（GDD)を発症させるという仮説のもとに、疾患モデルマウスとしてTMEM16Eノックインマウスの繁殖・系統維持および表現型解析を継続して進めている。これまでのところ、TMEM16Eノックインマウスはヘテロ、ホモ体ともに個体サイズが大きく、明らかな健康長寿を多くの個体で観察中であり、臓器特異的な異常所見を示唆している。
また、動物モデルを解析するにあたり、これまで、TMEM16Eタンパクを特異的に認識する抗体がなかったことから新たにモノクローナル抗体を作製し、その特異性の評価と実験条件の確立を目的にその検証を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究では，骨形成や歯の発生・分化過程におけるTMEM16Eの役割とTMEM16Eの変異がGDD病態（顎骨に生じる硬組織形成線維性病変）を引き起こすメカニズムを明らかすることを目的に,これまでに作製した顎骨骨幹異形成症罹患者のTMEM16E遺伝子でみられるアミノ酸変異を再現したノックインマウス(顎骨骨幹異形成症モデルマウス)の繁殖・系統維持と表現型解析を行ってきた。
しかしながら、TMEM16Eの内在性タンパクの顕著な不安定性と新規に作製したTMEM16Eモノクローナル抗体の実験条件確立に時間がかかっており、研究の進行に遅れをとっている。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、ノックインマウス(顎骨骨幹異形成症モデルマウス)の繁殖・系統維持とその解析を行う。とくに、顎骨骨幹異形成症(ＧＤＤ)のモデルとなるＧＤＤ変異ノックインマウスのホモ型変異マウスを用いることでＧＤＤ変異型ＴМＥМ１６Ｅの全身分布アトラスを作製し、発現組織の表現型の解析に発展させ、さらには疾患発症の分子機構を解明する糸口をつかみたい。
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